嘧啶環己基糖皮質激素受體調節劑的製作方法
2023-06-14 20:59:01
嘧啶環己基糖皮質激素受體調節劑的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一類嘧啶二酮環己基化合物及這些化合物用作糖皮質激素受體調節劑的方法。
【專利說明】嘧啶環己基糖皮質激素受體調節劑
[0001]相關_請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年3月18日提交的美國臨時申請號61 / 454，289的優先權，其整體併入作為參考用於所有目的。
[0003]發明背景
[0004]在很多物種、包括人類中，生理糖皮質激素是皮質醇(氫化可的松)。糖皮質激素是對ACTH(促腎上腺皮質素)響應而分泌的，其表現出晝夜節律變化並且對應激和食物響應而升高。皮質醇水平對很多身體和心理應激在數分鐘內響應，所述的應激包括創傷、手術、運動、焦慮和抑鬱。皮質醇是類固醇並且通過結合細胞內糖皮質激素受體(GR)而發揮作用。在人類中，糖皮質激素受體以兩種形式存在:777個胺基酸的配體結合GR-a ;和僅在最後15個胺基酸上不同的GR-P同種型。這兩種GR類型對其特定配體具有高親和性，並且被認為通過相同的轉導途徑發揮作用。
[0005]皮質醇的生物學作用、包括皮質醇增多症(hypercortisolemia)引起的那些,可以應用受體調節劑例如激動劑、部分激動劑和拮抗劑在GR水平上調節。數種不同類型的活性劑能阻斷GR-激動劑結合的生理學作用。這些拮抗劑包括通過結合GR阻斷激動劑有效結合和/或激活GR的能力的組合物。已發現其中ー種已知的GR拮抗劑米非司酮是人體中一種有效的抗糖皮質激素活性劑(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司麗以高親和カ結合 GR,解離常數(Kd)為 10 9M(Cadepond(1997) Annu.Rev.Med.48:129)。
[0006]除了皮質醇外，其它類固醇的生物效應可以應用受體調節劑例如激動劑、部分激動劑和拮抗劑在GR水平上調 節。當向需要其的對象施用吋，類固醇可提供預期療效，例如通過刺激糖皮質激素受體反式抑制，以及負面副作用，例如通過慢性糖皮質激素受體反式激活。本領域需要新組合物及用於調節GR受體的方法。令人驚訝的是，本發明滿足這些和其它需求。
[0007]發明概沭
[0008]在一個實施方案中，本發明提供了式I化合物:
[0009]
【權利要求】
1.式I化合物及其鹽和異構體:
2.權利要求1的化合物，具有式Ia:
3.權利要求1的化合物，具有式Ib:
4.權利要求1的化合物，具有式Ic:
5.權利要求1至4任ー項的化合物，其中R1選自下組:芳基和雜芳基。
6.權利要求1至5任ー項的化合物，其中R1選自下組:苯基、吡啶基、嘧啶和噻唑。
7.權利要求1至6任ー項的化合物，其中各Rla獨立地選自下組=HXh烷基、C^6烷氧基、滷素、C1^6滷代烷基、-NRlbRlc和-SO2Rlb。
8.權利要求1至7任ー項的化合物，其中各Rla是CV6滷代烷基。
9.權利要求1至8任ー項的化合物，其中各Rla獨立地選自下組:H、Me、Et、-OMe,F、Cl、-CF3、-NMe2 和-SO2Me。
10.權利要求1至9任ー項的化合物，其中各Rla是-CF3。
11.權利要求1至10任ー項的化合物，其中R2選自下組:H和CV6烷基。
12.權利要求1至11任ー項的化合物，其中R2是H。
13.權利要求1至9任ー·項的化合物，其選自下組:
14.權利要求1至13任ー項的化合物，其具有下式:
15.藥物組合物，包含可藥用賦形劑和權利要求1至14任ー項的化合物。
16.通過調節糖皮質激素受體的治療病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此類治療的對象施用治療有效量的權利要求1至14任ー項的化合物，由此治療所述病症或疾患。
17.通過拮抗糖皮質激素受體治療病症或疾患的方法，所述方法包括向需要此類治療的對象施用有效量的權利要求1至14任ー項的化合物。
18.權利要求17的方法，其中所述病症或疾患選自下組:肥胖症、糖尿病、心血管疾病、高血壓、X症候群、抑鬱、焦慮、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、神經變性、阿爾茨海默病、帕金森病、認知增強、庫欣症候群、艾迪生病、骨質疏鬆症、虛弱、肌肉虛弱、炎性疾病、骨關節炎、類風溼性關節炎、哮喘和鼻炎、腎上腺功能相關的疾病、病毒感染、免疫缺乏、免疫調節、自身免疫疾病、變態反應、傷ロ癒合、強迫行為、多藥抗藥性、成癮、精神病、厭食、惡病質、創傷後應激症候群、手術後骨折、醫學分解代謝、重性精神病性抑鬱、輕度認知損傷、精神病、痴呆、高血糖症、應激障礙、抗精神病藥物誘導的體重增長、譫妄、抑鬱患者中的認知損傷、患有唐氏症候群個體中的認知衰退、與幹擾素-a治療相關的精神病、慢性疼痛、與胃食管返流疾病相關的疼痛、產後精神病、產後抑鬱、早產嬰兒的神經障礙和偏頭痛。
19.權利要求17的方法，其中所述病症或疾患選自下組:重性精神病性抑鬱、應激障礙和抗精神病藥物誘導的體重增長。
【文檔編號】C07D401/00GK103596431SQ201280023901
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年3月16日 優先權日:2011年3月18日
【發明者】R·克拉克, G·海德, N·拉伊, M·薩加德 申請人:科賽普特治療公司