鹽酸頭孢吡肟的合成方法

2023-06-14 19:54:46 2

專利名稱：鹽酸頭孢吡肟的合成方法
技術領域：
本發明屬於醫藥中間體領域，具體涉及一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法。
背景技術：
鹽酸頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，由Bristol-Myers Squibb公司研製成功，1993 年首次在瑞典上市，之後陸續在法國、義大利、日本、加拿大等多國上市。1996年1月，Dura 和Elan兩家製藥公司的頭孢吡肟獲得美國FDA批准後上市，隨後以最快的步伐進入了中國市場。2004年頭孢吡肟是48個已上市抗感染藥物中的唯一一個第四代頭孢菌素。目前，頭孢吡肟注射劑已作為乙類藥品被載入2004年9月版的《國家基本藥物目錄》。鹽酸頭孢吡肟與第三代頭孢菌素相比，對革蘭氏陽性菌有更強的活性，並且對細菌產生的內醯胺酶有更高的穩定性和更低的誘導性，抗菌譜更廣。頭孢吡肟是一種熱不穩定且水溶性很大的中性內鹽，頭孢吡肟存在羧基負離子， 與水溶液中的質子發生結合，促使水的電離平衡產生更多的鹼性離子而使溶液呈弱鹼性， 然而其在弱鹼性條件下容易發生降解和開環等反應，導致含量下降，雜質增多。故在合成過程中，減少頭孢吡肟的降解和開環，減少雜質的生成對於提高產品的質量有很大幫助。

發明內容
本發明的目的是提供一種合成鹽酸頭孢吡肟的方法，有效地減少了頭孢吡肟降解開環的機率，提高了產品質量。所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，包括如下步驟(1)將(6札7幻-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢_3_烯_4_羧酸鹽酸鹽和AE-活性酯加入到水與水溶性有機溶劑的混合溶劑中，得到反應液；(2)調節反應液的PH值為5. 5 7. 5後，在保溫條件下進行醯化反應；(3)醯化反應結束後進行萃取，有機相通過減壓蒸餾回收；(4)用鹽酸調節水相的PH值後，析晶，製得鹽酸頭孢吡肟。步驟(1)所述的混合溶劑中，水與水溶性有機溶劑的體積比為1 3 6。步驟(1)所述的(6R，7R)-7-氨基_3-[(1_甲基吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE-活性酯的摩爾比是1 1.1 1.5，(6R，7R)_7_氨基-3-[(l-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽簡稱7-MPCA。步驟⑴所述的水溶性有機溶劑為非質子化極性溶劑和/或醇類溶劑，非質子化極性溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸；醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。當為兩種溶劑的組合時，非質子化極性溶劑和醇類溶劑的體積比為1 1.5 3。步驟⑵所述的醯化反應時間為2 6h，醯化反應溫度為0 30°C。步驟O)的PH值調節劑為三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉。步驟(3)所述的減壓蒸餾時間為0. 5 2. 0h，減壓蒸餾溫度為-10 30°C，優選 0 20°C。
步驟⑷所述的水相PH值調整為0. 5 1. 6。本發明步驟(1)中(6札7幻-7-氨基-3-[(1-甲基-1-卩比咯烷)甲基]頭孢_3_烯_4_羧酸鹽酸鹽(7-MPCA)和AE-活性酯反應所用溶劑體系，是指水和另外一種至兩種能夠與水混溶的有機溶劑，所述的水溶性有機溶劑為非質子化極性溶劑和/或醇類溶劑，非質子化極性溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸；醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。 有機溶劑可以是二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中的一種，也可以是兩種溶劑的混合物，如二甲基甲醯胺+甲醇，二甲基乙醯胺+乙醇等。本發明步驟(1)所述水溶性有機溶劑優選兩種溶劑的混合物，如二甲基甲醯胺+ 甲醇、二甲基乙醯胺+乙醇等。其體積比可以是水二甲基甲醯胺甲醇=1 1.2 2， 或者水二甲基甲醯胺甲醇=1 1.3 2. 2等。本發明採用水溶性有機溶劑與水的混合溶劑做反應體系，使反應過程中頭孢吡肟和質子接觸的機率減少，減少雜質的生成。步驟(3)中，萃取和減壓蒸餾操作均為有機合成領域常用方法，只對減壓的時間和溫度範圍做了考察，儘量減少萃取殘留的部分溶劑，降低下步析晶過程中晶體中包裹溶劑和包裹其他雜質的量。本發明萃取後經過減壓蒸餾，使體系內殘留的部分有機溶劑得以去除，析晶的環境改變，析出的鹽酸頭孢吡肟晶體中，溶劑殘留減少，雜質減少，純度增加。本發明步驟(1)和步驟(4)中，所用的PH值調節劑影響後續的提純和相應頭孢吡肟鹽的生成，如果PH值過酸或偏鹼，均會對產品母核產生影響，使其發生降解，造成其他雜質生成。本發明具有的有益效果如下本發明反應過程中溫度較溫和，反應溫度為0 30°C，不需要低溫反應，簡化了操作；其溶液PH值在5. 5 7. 5，為酸性和偏中性環境，對頭孢吡肟的影響較小，減少了其降解和開環的機率，使產生其他雜質的機會減少，增加了最終產品的純度；本發明減少了頭孢吡肟在合成過程中可能造成分解的機會，其用水溶性有機溶劑與水的混合溶劑做反應體系，使反應過程中頭孢吡肟和質子接觸的機率減少，減少雜質的生成，提高了頭孢吡肟的產率，並且使頭孢吡肟的質量得以提高，HPLC檢測純度高於99.5%。本發明生產條件較易控制，簡化了生產過程，更適合工業化大生產。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明做進一步描述。實施例1常溫下，將500ml水、600ml 二甲基甲醯胺和1200ml異丙醇混合均勻，在有效的攪拌下將150g 7-MPCA和200gAE-活性酯加入其中，形成流動性漿狀體系；滴加20 %的氫氧化鈉至溶液體系pH在5. 5 6. 5之間，20°C反應4h ；用3000ml 二氯甲烷連續萃取三次，水相在室溫下20 25°C減壓蒸餾1. 5h ；然後加入6mol/L的鹽酸調節PH值至0. 5 1. 0，後加入丙酮2. 5L，攪拌2h，析晶得鹽酸頭孢吡肟，抽濾，濾餅用丙酮洗滌後烘乾lh，得到210g 鹽酸頭孢吡肟，HPLC檢測純度為99. 5%。實施例2將140g7-MPCA和180gAE_活性酯置於二甲基乙醯胺1500ml和水500ml的混合溶劑中，攪拌勻漿後；用三乙胺調節pH至6. 0 7. 5，在15°C下反應3h ；加入2500ml 二氯甲烷進行萃取兩次，水相在10 20°C條件下減壓蒸餾1. 2h ；後加入6mol/L鹽酸控制PH值為 1. 0 1. 6，加入2. 6L丙酮，攪拌2. 5h，析晶得鹽酸頭孢吡肟，抽濾，濾餅用丙酮洗滌後烘乾 lh，得鹽酸頭孢吡肟295g，HPLC檢測純度為99. 7%。實施例3將水400ml、二甲亞碸480ml和甲醇800ml混合均勻，加入120g7_MPCA和 160gAE-活性酯；在有效地攪拌下，滴加碳酸氫鈉水溶液，將反應液PH值調節至6. 0 7. 0 之間，30°C醯化反應Mi ；後加入2000ml 二氯甲烷進行萃取兩次，水相合併後在0 5°C條件下減壓蒸餾池；減壓蒸餾結束後，加入6mol/L的鹽酸調節pH至0. 6 1. 5，加入2. 2L丙酮後攪拌1.證，析晶得到鹽酸頭孢吡肟，抽濾烘乾Ih得鹽酸頭孢吡肟170g，HPLC檢測純度為 99. 6%。實施例4將160g7-MPCA和220gAE_活性酯加入到1800ml異丙醇和600ml水的混合液中； 用氫氧化鈉調節反應液PH值在5. 5 6. 0之間，0°C醯化反應池；反應結束後加入^OOml 二氯甲烷萃取兩次，後合併水相，將水相在15 20°C條件下減壓蒸餾0.證；減壓蒸餾後，加入6mol/L的鹽酸調節料液pH至1. 0 1. 6，加入2. 5L丙酮進行析晶，攪拌池後抽濾，將濾餅洗滌後烘乾Ih得鹽酸頭孢吡肟230g，HPLC檢測純度為99. 7%。
權利要求
1.一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將(6札7幻-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE-活性酯加入到水與水溶性有機溶劑的混合溶劑中，得到反應液；(2)調節反應液的PH值為5.5 7. 5後，在保溫條件下進行醯化反應；(3)醯化反應結束後進行萃取，有機相通過減壓蒸餾回收；(4)用鹽酸調節水相的PH值後，析晶，製得鹽酸頭孢吡肟。
2.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟(1)所述的 (6札71 )-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE-活性酯的摩爾比是1 1. 1 1. 5。
3.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟(1)所述的混合溶劑中，水與水溶性有機溶劑的體積比為1 3 6。
4.根據權利要求1或3所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟(1)所述的水溶性有機溶劑為非質子化極性溶劑和/或醇類溶劑，非質子化極性溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸；醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
5.根據權利要求4所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟(1)所述的水溶性有機溶劑為非質子化極性溶劑和醇類溶劑時，非質子化極性溶劑和醇類溶劑的體積比為 1 1. 5 3。
6.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟( 所述的醯化反應時間為2 6h，醯化反應溫度為0 30°C。
7.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟(2)的PH值調節劑為三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉。
8.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟C3)所述的減壓蒸餾時間為0. 5 2. 0h，減壓蒸餾溫度為-10 30°C。
9.根據權利要求8所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟C3)所述的減壓蒸餾溫度為0 20°C。
10.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特徵在於步驟(4)所述的水相PH值調整為0.5 1.6。
全文摘要
本發明屬於醫藥中間體領域，具體涉及一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其步驟如下將(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE-活性酯加入到水與水溶性有機溶劑的混合溶劑中；調節pH值為5.5～7.5後，在保溫條件下進行醯化反應；反應結束後進行萃取，有機相通過減壓蒸餾回收；用鹽酸調節水相的pH值後，析晶，製得鹽酸頭孢吡肟。本發明反應較溫和，為酸性和偏中性環境，對頭孢吡肟的影響較小，較易控制，減少了其降解和開環的機率，增加了最終產品的純度，提高了頭孢吡肟的產率，使頭孢吡肟的質量得以提高，HPLC檢測純度高於99.5％。
文檔編號C07D501/46GK102408440SQ20111044495
公開日2012年4月11日 申請日期2011年12月27日 優先權日2011年12月27日
發明者吳張靜 申請人:山東鑫泉醫藥有限公司