一種以環索奈德與福莫特羅為活性成分的複方製劑及其製備方法、用途的製作方法

2023-06-25 16:02:06 1

專利名稱：一種以環索奈德與福莫特羅為活性成分的複方製劑及其製備方法、用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種以環索奈德與福莫特羅為活性成分的複方製劑及其製備方法、用途，屬 於醫藥技術領域。
背景技術：
哮喘是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎症； 在易感者中此種炎症可引起反覆發作的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等症狀，多在夜間或凌 晨發生；此類症狀常伴有廣泛而多變的呼氣流速受限，但可部分地自然緩解或經治療緩解； 此種症狀還伴有氣道對多種刺激因子反應性增高。國外哮喘患病率，死亡率逐漸上升，全 世界哮喘患者約l億人，成為嚴重威脅人們，康的主要慢性疾病。我國的哮喘發病率為1%， 兒童達3%。環索奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，能增強內皮細胞、平滑肌細胞和 溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應，降低抗體合成，使組胺等變態反應活性介質的釋放減少、 活性降低，並能減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放。 從而減輕平滑肌的收縮反應。福莫特羅是新型長效P2受體選擇性高的激動藥。在體內與P2受體結合，能激活氣道平 滑肌細膜上的腺苷酸環化酶，使細胞內的環磷腺苷合成增多，並能降低細胞內Ca2濃度而舒 張支氣管平滑肌。其氣道擴張作用可維持12小時以上。另一顯著特點是具有較強的抗炎活性， 抑制氣道血管通透性增高和抗原引起的炎症細胞在氣道的浸潤經口腔給藥的吸入劑有著很多有點藥物經吸入可快速沉降在肺部，能避免或減少對其 他部位的毒副作用；肺部吸收表面積大，膜通透性高，血流豐富，藥物吸收迅速；肺部酶活 性較低，且無肝臟首過效應，這些有利於提'高藥物的生物利用度。而且肺部給藥可用於肺部 的局部疾病治療。目前已經有很多成功的範例，如激素類、治療哮喘類藥物，開發的品種很 多。目前肺部吸入給藥的技術主要有3種:乾粉吸入劑、氣霧劑(亦成為定量吸入氣霧劑)和 噴霧劑。發明內容本發明的目的是提供了一種以環索奈德與福莫特羅為活性成分的複方吸入製劑，經肺部 吸入給藥。這些肺部吸入給藥製劑主要以以下三種形式存在乾粉吸入劑、氣霧劑、噴霧劑。在以上三種劑型當中，優選的是乾粉吸入劑及氣霧劑，從給藥的順從性及製備的難易程 度而言，本發明者更傾向與乾粉吸入劑。在本吸入劑中，其活性成分為環索奈德與福莫特羅，環索奈德的用量為每吸或噴為20 —320 mcg，優選為80 — 160 mcg，福莫特羅的用量為每吸或噴為18.5 —74mcg。優選為37-74 mcg。如果以富馬酸福莫特羅計則為22.5—90mcg,優選為45mcg—90mcg (環索奈德/福莫特羅)。所描述的劑量及其組合中，福莫特羅是以活性成分計。使用時可以是其藥用鹽，如富馬 酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽等成鹽的形式存在。優選為富馬酸鹽。此時，組合齊'J量為80 mcg/45 mcg、 160 mcg/45 mcg、 160 mcg/90 mcg、 160 mcg/90mcg (環索奈德/富馬酸福莫特羅)當該吸入劑是以乾粉吸入劑的形式存在時，還必須添加一些其它的輔料，這些輔料包括但 不僅限於微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘氨酸、門 冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、蘇氨酸等其中的一種或幾種。如果有必要，還要添加適量的表面活 性成分，如二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、膽固醇、泊洛沙姆等。還有可能加入 適當的高分子物質，如澱粉、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸、聚乙二醇中的一種或幾種。當藥用活性成分與這些輔料混合時，其重量比為l: 50—1:1000。而且這些輔料與藥物都需 要經過微粉化處理，它們的粒徑分布範圍在0.02—200微米之間，優選為1一100微米之間。如果本發明所描述的吸入劑為氣霧劑的形式存在時，通常是將兩種活性成分溶解或分散在 一定的溶媒中，這些分散體系可以是乳劑或混懸劑。同時，還必須加入一些拋射劑，拋射劑為 氟利昂、碳氫化合物以及壓縮氣體等。如果本發明所述的吸入劑為噴霧劑時，所採用的分散體系可以為乳劑型和混懸型液。不管所採用分散載體如何，藥物活性成分都需要經過微粉化處理，從而達到較好的吸收和 利用效果。
具體實施方式
通過以下實例來對本發明的環索奈德與福莫特羅製劑及其特性做進一步具體說明，但並不僅 限於以下實例。 實施例1 乾粉吸入劑 處方組分 用量環索奈德80mg富馬酸福莫特羅45mg乳糖16g甘氨酸2g微粉矽膠0. 2g共製成1000粒吸入膠囊劑製備方法:將環索奈德、福莫特羅過100目篩，乳糖、甘氨酸、微粉矽膠分別過100目篩，按照等量 遞加法分別混勻三次，再將其置入球磨機中研磨1小時，當其粒徑達到0.5—50微米之間時，裝入4號膠囊。實施例2乾粉吸入劑處方:組分_用量環索奈德 160rag富馬酸福莫特羅 45mg泊洛沙姆 100mg微晶纖維素 16g90%乙醇 適量共製成 1000粒吸入膠囊劑製備方法將泊洛沙姆、微晶纖維素分別過100目篩，將環索奈德、福莫特羅溶解於90%乙醇中；泊 洛沙姆、微晶纖維素按照等量遞加法分別混勻三次，加入溶解有活性成分的乙醇溶液製備軟材， 用30目篩制粒、60'C乾燥，過60目篩整粒，繼續烘乾，過IOO目篩和400目篩，取其中粉體, 分裝於4號膠囊或吸入填充器中。實施例3:氣霧劑處方組分用量環索奈德1.6g富馬酸福莫特羅0. 9g乙醇250gF12共製成1000g製備方法將環索奈德、福莫特羅溶解於乙醇中，溶解後置於氣霧劑容器中，安裝閥門後，充填填充劑，即得。實施例4:噴霧劑處方組分用量環索奈德3.2g富馬酸福莫特羅0. 9g乙醇50g吐溫802g丙二醇■g腦c5g水加至1000g製備方法-將環索奈德、福莫特羅、吐溫80溶解於乙醇中，備用；另將丙二醇與等體積水混合均勻， 並加入HPMC使充分溶解；將乙醇液緩慢加入到水一丙二醇混合液中，邊加邊攪拌，得到均一混懸液，灌裝於適當容器中即可。用前需搖勻後方可使用。實施例5:藥理實驗實驗方法將初篩合格的30隻豚鼠隨機分成4組，每組10隻。置豚鼠於4 L容積密閉玻璃瓶內，通過 中心供氧，以5 L/rain流量噴射霧化吸人治療。生理鹽水對照組(A組)、複方環索奈德+富 馬酸福莫特羅治療組(B組)、環索奈德治療組(C組)、富馬酸福莫特羅治療組(D組)，分別噴 射霧化吸人生理鹽水、環索奈德+富馬酸福莫特羅、環索奈德、富馬酸福莫特羅120 s。連續 4天按實驗方案給藥，於給藥O. 5 h(第l天)、1 h(第2天)、2 h(第3天)、3 h(第4天)後，將 豚鼠置於4 L容積密閉玻璃瓶內，以5 L/rain流量噴射霧化吸入0. 8%磷酸組織胺溶液10 S 誘喘，記錄豚鼠出現m度哮喘(抽搐跌倒)的潛伏期，如果360 s內未出現m度哮喘，則潛伏 期以360 S計算。 實驗結果結果顯示，與對照組比較，各治療組均明顯的延長哮喘發作潛伏期，但環索奈德+富馬 酸福莫特羅治療組作用更為顯著，且作用持續穩定。_各治療組對豚鼠引喘潛伏期的影響_li 劑量(g/U 引喘潛伏期給藥前 給藥後30niin 給藥後lh 給藥後2h 給藥後3hA組 B組 C組D組1. 25mg 0. 80mg 0. 45mg60. 3±8. 759. 6±9.3 58. 7±11.160. 9±8, 558.9±7.6 119.4±21.6 104. 5 ±17. 8113.7±23.661.3±7.4 143.8±25. 1 126. 7土24. 3134. 3± 19. 460.8±9. 6167.8土28.4145.8±31.2131.4±21.359. 8±8.3 173. 8± 19. 5 121-5±20. 4119.9±17.8
權利要求
1.本發明為一種以環索奈德與福莫特羅為活性成分的複方製劑，其特徵在於，它是環索奈德與福莫特羅形成的活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。
2. 如權利要求1所述的複方製劑，是以吸入劑型存在，包括但不僅限於乾粉吸入劑、氣霧 劑、噴霧劑。
3. 如權利要求2所述的吸入劑，其特徵在於，所述的環索奈德的用量為每吸或噴為20—320 mcg，優選為80—160 mcg。
4. 如權利要求2所述的的吸入劑，其特徵在於，所述的福莫特羅的用量為每吸或噴為18.5 一74mcg。優選為37-74 mcg。如果以富馬酸福莫特羅計則為22. 5—90mcg,優選為45mcg 一90mcgo
5. 如權利要求4所述的的福莫特羅，其特徵在於，是以活性成分計。使用時可以是其藥用 鹽，如富馬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽等成鹽的形式存在。優選為富馬 酸鹽。
6. 如權利要求2所述的吸入劑，其特徵在於，所述的環索奈德與富馬酸福莫特羅的劑量組 合為每吸或噴80 mcg /45 mcg、 160 mcg /45 mcg、 160 racg /90 mcg、 160 mcg /90racg。
7. 如權利要求2所述的乾粉吸入劑，其藥學上可接受的藥用輔料常用的是甘氨酸或乳糖， 優選為乳糖。他們都需要進行微粉化處理，粒徑分布範圍在0.02_200微米之間，優選 為1一100微米之間。
8. 如權利要求2所述的氣霧劑，其藥學上可接受的藥用輔料常用的包括分散體系和拋射劑。 其中分散體系可以以乳劑、混懸液的形式存在。拋射劑為氟利昂、碳氫化合物以及壓縮氣 體等。
9. 如權利要求2所述的噴霧劑，可以為乳劑型和混懸型的分散體系。
10. 如權利要求1所述的複方製劑，可用於各種原因引起的哮喘的治療。
全文摘要
本發明涉及一種以環索奈德與福莫特羅為活性成分的複方製劑及其製備方法、用途。它是以環索奈德與福莫特羅為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，按照本發明所說明的技術手段製備開發成乾粉吸入劑、氣霧劑等經口腔給藥的劑型，具有起效快、作用迅速、使用方便等優點。可用於治療各種類型哮喘。
文檔編號A61K31/58GK101264092SQ200810103798
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月11日 優先權日2008年4月11日
發明者李勝飛 申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司