一種製備苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法
2023-06-26 00:50:06
一種製備苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法
【專利摘要】本發明公開了一種製備苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法，包括：(a)將(S)-(+)-氯吡格雷鹼溶解在酮類溶劑中；(b)使所得混合物降溫，加入含水苯磺酸，攪拌反應；(c)蒸掉部分酮類溶劑至飽和狀態，加入晶種，攪拌結晶或者蒸掉酮類溶劑，加入烴類溶劑，攪拌結晶；(d)過濾，洗滌，乾燥得苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。本發明採用市場易得的含水苯磺酸來成鹽，成本低廉，操作簡單，製得的氯吡格雷晶型III純度高，適於藥用。
【專利說明】一種製備苯磺酸氯吡格雷晶型III的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥【技術領域】，具體涉及一種苯磺酸氯吡格雷晶型III的製備方法
【背景技術】
[0002] 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，可以減少動脈栓塞的機會，有效預防和治療 動脈粥樣硬化和心臟病等多種疾病。
[0003] 氯批格雷最先由法國的賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis)研製開發成功，由 於療效好，氯吡格雷現已成為抗血小板凝集的標準用藥之一。
[0004] 目前在國內外市場批准上市的有硫酸氫氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、鹽酸氯吡格 雷及氫溴酸氯吡格雷。由於苯磺酸氯吡格雷與硫酸氫氯吡格雷具有相同的生物等效性，歐 盟已批准其上市。
[0005] 苯磺酸氯吡格雷具有多晶型，目前報導的苯磺酸氯吡格雷主要有晶型I、晶型II、 晶型III及無定型幾種形式，苯磺酸氯吡格雷鹽晶型III相對於苯磺酸氯吡格雷晶型I、晶 型II及無定型，具有更好的穩定性。
[0006] 專利W02004106344公開了苯磺酸氯吡格雷晶型III的製備方法，用苯磺酸氯吡格 雷無定形化合物在水、醇、酮、乙腈等溶劑來製備苯磺酸氯吡格雷晶型III。
[0007] 專利US2005203122公開了苯磺酸氯吡格雷晶型III的製備方法，先用氯吡格雷鹼 和無水苯磺酸在二惡烷溶劑中製備苯磺酸氯吡格雷二惡烷溶劑化合物，再用苯磺酸氯吡格 雷二惡烷溶劑化合物溶解在乙醇溶劑中，減壓蒸乾溶劑，無定形殘留物溶解在丙酮中，再次 減壓蒸乾溶劑，得到的無定形殘留物在乙酸乙酯中攪拌，並加入晶種，後用乙酸乙酯洗滌， 製得苯磺酸氯吡格雷晶型III。
[0008] 專利IN2008CHE115公開了苯磺酸氯吡格雷晶型III的製備方法，氯吡格雷鹼在醇 類和酯類溶劑中製備苯磺酸氯吡格雷晶型III。
[0009] 上面所述專利存在的問題：
[0010] 1.採用昂貴的無水苯磺酸來成鹽製備苯磺酸氯吡格雷晶型III;
[0011] 2.操作步驟繁瑣，先製備無定形或溶劑化合物，再來製備苯磺酸氯吡格雷晶型 III；
[0012] 3.使用醇類或酯類作為成鹽結晶溶劑，容易產生苯磺酸酯類基因毒性物質。
[0013] 本發明採用市場易得的含水苯磺酸來成鹽，酮類或烴類溶劑作為成鹽結晶溶劑來 製備苯磺酸氯吡格雷晶型III，解決了上述問題。
【發明內容】
[0014] 本發明的目的在於提供一種操作簡單、成本低的製備適於藥用的、穩定性好的苯 磺酸氯吡格雷晶型ΠΙ的方法。
[0015] 本發明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型III，其化學結構式如下：
[0016]
【權利要求】
1. 一種製備苯磺酸氯吡格雷晶型III的方法，包括： (a) 將（S)-(+)-氯吡格雷鹼溶解在酮類溶劑中； (b) 使所得混合物降溫，加入含水苯磺酸，攪拌反應； (c) 蒸掉部分酮類溶劑至飽和狀態，加入晶種，攪拌結晶或者蒸掉酮類溶劑，加入烴類 溶劑，再攪拌結晶； (d) 過濾，洗滌，乾燥得苯磺酸氯吡格雷晶型III。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於：所述的酮類溶劑選自下列一種或任意幾種 的組合：丙酮、甲乙酮、甲基異丙酮、甲基環己酮、環己酮；所述的烴類溶劑選自下列之一或 任意幾種的組合：正己烷、環己烷、正戊烷、庚烷、辛烷、新戊烷。
3. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述的酮類溶劑是丙酮。
4. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於：所述的烴類溶劑選自正己烷和/或環己烷。
5. 如權利要求1-4之一所述的方法，其特徵在於：所述含水苯磺酸的含水量為 2% -15%。
6. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於：所述含水苯磺酸是帶一個結晶水的苯磺酸。
7. 如權利要求1?4之一所述的方法，其特徵在於：氯吡格雷鹼與含水苯磺酸的摩爾 比為 1:0. 9-1. 0。
8. 如權利要求7所述的方法，其特徵在於：所述的氯吡格雷鹼與含水苯磺酸的摩爾比 為 1:0.94-0. 97。
9. 如權利要求1?4之一所述的方法，其特徵在於：步驟（b)中，所得混合物降溫至 0-5°C，加入含水苯磺酸後攪拌反應時間為0. 5?5小時。
10. 如權利要求1?4之一所述的方法，其特徵在於：步驟（c)中，結晶溫度在0-45°C， 結晶時間在4?10小時。
11. 如權利要求10所述的方法，其特徵在於：步驟（c)中，結晶溫度在20-30°C，結晶時 間在4-6小時。
【文檔編號】C07C309/29GK104193762SQ201410379975
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月4日 優先權日:2014年8月4日
【發明者】蒲通, 胡艾, 王乃星, 盛志紅, 範一, 陳恬 申請人:浙江車頭製藥股份有限公司