一種合成ve煙酸酯的方法

2023-06-10 01:42:31

專利名稱：一種合成ve煙酸酯的方法
技術領域：
本發明涉及化學合成領域， 具體涉及一種合成VE煙酸酯的方法。
背景技術：
VE煙酸酯即維生素E煙酸酯(英文名稱為Vitamin E Nicotinate)，化學名稱煙酸-3，4- 二氫-2，5，7，8-四甲基-2- (4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯並吡喃_6_基酯，分子式=C35H53NO3，分子量535. 81，結構式如式I所示，CAS號16676_75_8，外觀白色或微黃色蠟酯狀結晶。VE煙酸酯為油溶性產品，熔點40 47°C，極易溶於丙酮，乙醚，氯仿和苯，易溶於乙醇，在水中幾乎不溶。維生素E (又稱生育酚)為典型的生物抗氧劑，煙酸是血管擴張劑。維生素E煙酸酯是由維生素E和煙酸通過化學合成而得到的衍生物，兼備維生素E和煙酸二者作用。VE煙酸酯直接作用於血管壁，能舒張血管並抑制膽固醇的合成，為微循環活化劑。維生素E煙酸酯在藥物方面的應用已廣為人知，它主要用於治療動脈硬化、中風、酯質代謝失常、高血壓、高血酯、冠狀動脈供血不全和血液循環障礙性的各種疾病，同時它也是一種優良的化妝品添加劑。
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H VO結構式I維生素E煙酸酯的合成，就是利用維生素E的酚羥基和煙酸的芳香羧基發生縮合反應。反應實質是在氧原子上引入醯基的O-酯化反應。許多學者對VE煙酸酯進行了深入研究，一種是採用親電試劑為以煙酸和煙醯氯為原料的合成工藝，其中煙醯氯的活性比煙酸高，另一種是選用酯交換法和以異植醇為原料的VE煙酸酯合成工藝。VE煙酸酯的現有合成方法主要有以下幾種I、以煙酸作為原料以酸和醇為原料，在催化劑存在下，加熱回流發生O-醯化反應，是最為常用的酯合成方法。使用不同的催化劑催化酸醇縮合反應，形成了一系列維生素E煙酸酯的合成工藝。日本專利JP53116380報導了使用2-氯吡啶碘酸鹽作催化劑的合成工藝，採用維生素E 8. 6g和煙酸2. 6g，6g2-氯吡啶碘酸鹽和O. 04mol三乙胺催化劑，在50°C反應4h，可獲得10. 2g維生素E煙酸酯，收率為95. 29 % ;日本專利JP54066682報導了使用I-甲基-2-氯卩比唳甲橫酸鹽(l-methyl-2-chloropyridinium methylsulfate)作催化劑的合成工藝，採用12.92g生育酚和4.43g煙酸，二氯甲烷做溶劑，10. 79g I-甲基_2_氯吡啶甲磺酸鹽和6. 88g三乙胺為催化劑，室溫25°C反應6h，收率為93%，純度達98% ;日本專利JP51006967報導了使用N，N_ 二環己基碳醯亞胺(DCC)作催化劑的合成工藝，採用IOOg維生素E和35g煙酸，二甲基甲醯胺為溶劑，加入58g DCC，在100°C反應8h，收率為97% ;日本專利JP50030877報導了使用離子交換樹酯作催化劑的合成工藝，採用6. 5g維生素E和2. 2g煙酸，離子交換樹脂AmberliteIR-120(H+type)樹脂IOOg作催化劑，回流12h，收率為70. 5%。上述合成方法均較為複雜，且使用的原料價格高，產品純度不夠，不利於工業化。2、以煙酸氯作為原料醯滷與醇或酚的反應活性比羧酸強，通常把醯氯與醇生成酯的反應叫做肖登-包曼反應(Schotten-Baumann反應),該反應避免了酯化反應的可逆性,是廣為應用的酯的合成方法。日本專利JP47000062報導了 β-生育酚煙酸酯的合成工藝，即將4. 5g(0. Olmol)β -生育酚溶在50mL苯中，5. 5g(0. 03mol)煙醯氯鹽酸鹽溶解在IOOmL苯中，室溫持續攪拌 5h，可得β -生育酚煙酸酯4. 9g，收率為86. 9%。該工藝使用到一類溶劑苯，不利於工業化。美國專利US6423847報導了一種α -生育酚煙酸酯的合成工藝，將34. 6g天然α-生育酚溶於IOOmL甲苯中，13. 6g煙醯氯鹽酸鹽溶於V (甲苯)V (吡啶)=1 I的IOOmL混合溶劑,室溫下反應過夜,然後用IOOmL甲苯和質量分數5%的碳酸氫鈉水溶液稀釋，繼續用5%碳酸氫鈉鹼洗、水洗、無水硫酸鈉乾燥，低壓蒸發，過Ikg中性氧化鋁柱，V(醋酸)V(正己烷)=1 I作為流動相洗脫，濃縮，最後丙酮正己烷重結晶即可得維生素E煙酸酯)，該工藝使用吡啶作溶劑，對環境汙染大，不利於工業化。3、以煙酸乙酯作為原料日本專利JP53059672報導了用酯交換法合成維生素E煙酸酯的工藝，將4.Ig維生素E醋酸酯和4. 79g煙酸乙酯溶於200mL 二甲苯中，加入催化量的甲醇鈉，加熱170°C，反應6h，然後經水洗、乾燥、蒸餾、分子蒸餾，得12. 39g產品，收率為77. 5%，酯交換法工藝反應雖簡單、但後續單元操作複雜、收率不高。4、以異植醇為原料除了以維生素E或維生素E醋酸酯為原料與親電試劑合成維生素E煙酸酯外，Sueta還報導以異植醇為原料，通過三步反應合成維生素E煙酸酯的工藝，具體工藝為 第一步，以2，3，6-三甲基對苯二酚和煙醯氯鹽酸鹽為原料，三氯甲烷作反應溶劑，然後加入一定量的吡啶為催化劑，室溫攪拌反應過夜，生成白色結晶，過濾即可得2，3，6_三甲基對苯二煙酸酯；第二步，用質量分數15%的氫氧化鈉甲醇溶液處理2，3，6-三甲基對苯二煙酸酯，可獲得1，2，6-三甲基-3-羥基苯酚煙酸酯；第三步，向1，2，6-三甲基-3-羥基苯酚煙酸酯中加入異植醇醋酸溶液，然後添加一定量的濃硫酸，在80°C下反應2h，可生成維生素E煙酸酯，收率為82%。該工藝以異植醇和2，3，6-三甲基對苯二酚為基本原料，構建維生素E母體的同時合成了維生素E煙酸酯，但工藝路線較長，並且使用了溶劑氯仿與吡啶，不利於工業化。維生素E煙酸酯是一種重要的新型微循環活化劑，因此發展了一系列維生素E煙酸酯的合成工藝，其中以煙酸與維生素E為原料合成維生素E煙酸酯的工藝最具工業競爭力，但也不難從工藝發展中看出，尋找溫和高效的催化劑仍將是今後的探索目標，有待更加深入的研究。因此有必要發明一種工藝原料易得，且價格便宜，具有高轉化率、高選擇性、原料易得、輔助原料易回收套用、三廢汙染較少個環境友好的且適合工業生產的合成方法。

發明內容
本發明提供了一種收率高、產品質量好、環境友好、成本低的合成VE煙酸酯的方法。羧酸的醯氯化有較多的方法，可採用氯化亞碸、硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等中的一種進行醯氯化。氯化亞碸、硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷都具有強烈的腐蝕性，在實際生產中存在很多問題。三光氣(Triphosgene),又名固體光氣，化學名為雙(三氯甲基)碳酸酯(Bis-(trichloromethyl) carbonate,簡稱 BTC),分子式為 C3Cl6O3,是一種穩定的固體化合物。BTC室溫下穩定，表面蒸氣壓極低，熱穩定性高，即使在蒸餾溫度(206°C )，亦僅有少量分解。因此在儲存、運輸及使用過程中極為安全。BTC與作用物的反應通常是在活化親核劑(Nu)-三乙胺、吡啶或二甲基甲醯胺等存在下進行。ImolBTC起著3mol光氣的作用。正 是基於這一機理.近十幾年來其應用領域及應用市場迅速上升。在國外，BTC廣泛用於醫藥、農藥、染料、顏料及選種高分子材料的合成生產。三光氣有著「實驗室和工業金礦」的美譽，幾乎可在光氣所有的反應中實現替代。BTC作為光氣的替代品，不但毒性低，使用安全方便.而且反應條件溫和.計量準確，選擇性好，收率高。本發明發現以煙酸和生育酚為原料，採用三光氣對煙酸進行醯氯化，在反應條件溫和的前提下能夠一鍋法合成VE煙酸酯。一種合成VE煙酸酯的方法，包括步驟將煙酸加入到有機溶劑中，加入三光氣和生育酚，滴加三乙胺，滴加完後繼續反應完全，然後加水洗滌，分出有機溶劑相，有機溶劑相經碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓回收有機溶劑，得到粗產品，粗產品經精製得到VE煙酸酯。本發明反應過程如下
權利要求
1.一種合成VE煙酸酯的方法，包括步驟 將煙酸加入到有機溶劑中，加入三光氣和生育酚，滴加三乙胺，滴加完後繼續反應完全，然後加水洗滌，分出有機溶劑相，有機溶劑相經碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓回收有機溶齊U，得到粗產品，粗產品經精製得到VE煙酸酯。
2.根據權利要求I所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，所述的有機溶劑為甲苯或二氯甲烷。
3.根據權利要求I所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，所述的生育酚、煙酸、三光氣、三乙胺的摩爾比為I : I 3 O. 33 I : I 6。
4.根據權利要求3所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，所述的生育酚、煙酸、三光氣、三乙胺的摩爾比為I : I. I I. 5 O. 37 O. 5 2. 2 4. 5。
5.根據權利要求I所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，滴加三乙胺的過程中，反應液溫度控制在_5°C 20°C。
6.根據權利要求5所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，滴加三乙胺的過程中，反應液溫度控制在_5°C 10°C。
7.根據權利要求I所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，滴加完後繼續反應的反應溫度與滴加三乙胺的過程中的溫度相同。
8.根據權利要求I所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，滴加完後繼續反應的時間為4小時 6小時。
9.根據權利要求I所述的合成VE煙酸酯的方法，其特徵在於，粗產品精製所用的溶劑為無水乙醇。
全文摘要
本發明公開了一種合成VE煙酸酯的方法，包括步驟將煙酸加入到有機溶劑中，加入三光氣和生育酚，滴加三乙胺，滴加完後繼續反應完全，然後加水洗滌，分出有機溶劑相，有機溶劑相經碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓回收有機溶劑，得到粗產品，粗產品經精製得到VE煙酸酯。該方法粗品收率可以達到95％左右，綜合純品收率可達90％以上。同時，該方法操作簡單，且使用的溶劑均可回收套用，也便於回收，該方法原料易得，且價格便宜，三廢排放比較少，是一個較好的環境友好生產方法，具有高轉化率、高選擇性、原料易得、輔助原料易回收套用、三廢汙染較少和適合工業生產的特點。
文檔編號C07D405/12GK102816153SQ20121032836
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月7日 優先權日2012年9月7日
發明者楊和軍, 李洪武, 張小兵, 許永平 申請人:浙江新賽科藥業有限公司