一種度洛西汀中間體-(s)-n,n-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不對稱合成方法

2023-06-07 18:55:41

專利名稱：一種度洛西汀中間體-(s)-n,n-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不對稱合成方法
技術領域：
本發明涉及一種手性醇的不對稱合成方法，具體涉及度洛西汀中間體--(S)-N， N- 二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不對稱合成方法。
背景技術：
鹽酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride, 1)，是一種選擇性的5_羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，商品名為Cymbalta，化學名為(S)-N-甲基_3_(1_萘氧基)-3- -噻吩基)丙胺鹽酸鹽，別名有(S)-Duloxetine, Duloxetine, LY-248686， LY-264453, Yentreve等。鹽酸度洛西汀CAS號1364；34_34_9，度洛西汀單體CAS號 116539-59-4。度洛西汀由美國Eli Lilly公司研製。2002年9月美國FDA批准用於成人重度抑鬱症的治療，2004年8月在美國上市，2004年8月和9月分別被歐盟和美國FDA批准用於婦女中度至重度應激性尿失禁和成人糖尿病繼發的外周神經疼的治療。
到目前為止合成度洛西汀的幾乎所有文獻，並按照噻吩基引入的原料不同，即 2-乙醯噻吩、噻吩、2-噻吩甲酸、2-噻吩甲酸乙酯和2-噻吩甲醛分為5大類，其中最主要的是以乙醯噻吩為原料的工藝。
而(S)-N，N- 二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)_1_丙胺是合成度洛西汀的重要中間體製備，
權利要求
1. 一種(幻-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)的不對稱合成方法， 其主要步
2.如權利要求1所述的方法，其中，所說的催化劑為(R)-(+)_a，a- 二苯基基脯氨醇或(R)-(+)-a，α-二苯基基脯氨醇矽醚等。
3.如權利要求1所述的方法，其中，所說的金屬氫化複合物還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀等；
4.如權利要求1所述的方法，其中，反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、水、醇-水等， 所述有機溶劑的建議用量為5mL 20mL/g · (2)，S卩每克3_N，N- 二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮⑵需用5mL 20mL所述的有機溶劑。
5.如權利要求1所述的方法，其中，3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)與還原劑及催化劑的摩爾比為1 0.5 10 0.1 0.5。
6.如權利要求1所述的方法，其中，所製得的式I所示化合物的粗品，可採用重結晶等現有常規的純化方法進行純化。N 驟是3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮⑵在
全文摘要
本發明提供一種(S)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的不對稱合成方法，其主要步驟是以(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇矽醚為催化劑，採用金屬氫化複合物硼氫化鈉、硼氫化鉀等為還原劑，還原得(S)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺。該方法簡易可行，收率及光學純度高，適合規模化生產。
文檔編號C07D333/20GK102532097SQ20111031761
公開日2012年7月4日 申請日期2011年10月19日 優先權日2011年10月19日
發明者孫仍蔚, 徐子安, 殷昕, 江淼, 胡楊, 蘇彩娟, 虞心紅 申請人:華東理工大學