製備曲前列環素及其衍生物的方法
2023-06-08 04:11:21
製備曲前列環素及其衍生物的方法
【專利摘要】描述了製備曲前列環素及其衍生物的方法。與現有技術相比，這種方法利用了用於製備這些化合物的關鍵中間體的易於擴大規模的酶促拆分。所述方法超過現有方法的另一顯著改進為5-烯丙氧基-苯甲醛前體的區域選擇性克萊森重排反應，這由2位的溴取代基促進。
【專利說明】製備曲前列環素及其衍生物的方法 發明領域
[0001] 本發明涉及用於生產曲前列環素的更短更方便的方法以及可用於該方法的新的 中間體。所述方法的關鍵特徵包括烯丙氧基苯甲醛前體的區域選擇性克萊森重排反應；非 立體選擇性的分子內Pauson-Khand環化期間攜帶炔經的側鏈中醇部分的叔丁基二甲基娃 烷基（TBDMS)保護；以及兩種非對映的後期中間體的酶動力學拆分和隨後的色譜分離。這 種應用的方法提供了具有超過99%非對映體純度的苯並茚前列環素曲前列環素。
[0002] 發明背景
[0003] 曲前列環素為前列環素（PGI2)的合成類似物，顯示用於肺動脈高壓（PAH)的治 療。曲前列環素作用的主要藥理學作用機制為肺動脈和全身性動脈血管床的直接的血管舒 張和血小板凝集的抑制。
[0004] US6700025公開了前列環素衍生物特別是曲前列環素的立體選擇性合成的方法。 然而，這一方法和其他已知的方法涉及大量的合成步驟和色譜純化。本發明的目的為發現 更加實用的方法，所述方法涉及更少的步驟和色譜純化，以及通過酶促手段的關鍵中間體 的高度非對映選擇性拆分，酶促手段使得該方法更適用於擴大規模。
[0005] 發明概述
[0006] 本發明涉及用於製備曲前列環素及其衍生物的方法，以及通過涉及使用合適的脂 肪酶和合適的醯化劑的動力學酶促拆分步驟的方法產生的中間體。本發明也涉及曲前列環 素合成期間所製備的中間體（諸如通式4 &、5、8、9、10、11'、12'、13&、14&、15 &、16&、16和17 的化合物）的新合成。而且，本發明涉及經由烯丙氧基苯甲醛前體（通式V的化合物）的 克萊森重排反應的烯丙基苯甲醛中間體的製備，烯丙氧基苯甲醛前體由於滷素原子引入到 烯丙氧基的對位而具有增強的區域選擇性。而且，本發明涉及使用用於C-11側鏈的非苄醇 部分的甲矽烷基保護基。
[0007] 發明詳述
[0008] 在一實施方案中，本發明涉及經由克萊森重排反應將通式V的化合物
[0009]
【權利要求】
1. 通式I、通式II、通式nb、通式mb或通式ivb的化合物：
其中 X與Y彼此獨立地選自H、F、Cl、Br、I和苄基；以及 卩匕選自甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、 2, 6-二氯苄基、3, 4-二氯苄基；-CH2COOH、-CH2COORx 和-CH2CH2OPG2 ;以及 PG2為TBDMS ;以及 Ra 為氫、羥基 _〇Rx、-0C00Rx、_0S02Rx、Cl、Br、F、I、-SR X 或-S02Rx ; 艮為（V4烷基或芳基；以及 其中X或Y中至少一個不是H。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中X與Y彼此獨立地選自H、Br或Cl ;並且X或Y中 至少一個不是H。
3. 如權利要求2所述的化合物，其中X為Br或C1 ;並且Y為H。
4. 如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中X為Br。
5. 通式I或通式II的化合物
其中 X與Y彼此獨立地選自H、F、Cl、Br、I和苄基；以及 卩匕選自甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、 2, 6-二氯苄基、3, 4-二氯苄基；-CH2COOH、-CH2COORx 和-CH2CH2OPG2 ;以及 PG2 為 THP、SiR^K 或-CH2ORx ;以及 &、R2和R3彼此獨立地選自甲基、異丙基、叔丁基和苯基； Ra 為氫、羥基 _〇Rx、-0C00Rx、_0S02Rx、Cl、Br、F、I、-SR X 或-S02Rx ; 艮為（V4烷基或芳基；以及 其中X或Y中至少一個不是H。
6. 製備通式（II)化合物的方法，其包括下列步驟：
其中 X、Y、Ra、PGi和PG2如權利要求1中所定義的。
7. 如權利要求6所述的方法，其中PG2為TBDMS。
8. 如權利要求6或7所述的方法，其中RaS羥基。
9. 如權利要求6所述的方法，其中X為Br，Y為氫，PGi為苄基，PG2為TBDMS ;以及Ra為 羥基。
10. 製備通式IV的化合物的方法，其包括以下步驟： a) 氫化和還原通式II的化合物以獲得通式III的外消旋化合物； b) 在溶劑的存在下，使通式III的外消旋化合物與脂肪酶AK接觸；以及 c) 獲得光學純的化合物IV ;
其中 PG2 為 THP 或 TBDMS。
11. 如權利要求10所述的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙烯酯、己烷、庚烷和氯仿。
12. 如權利要求10或11所述的方法，其中在約8-12的pH值下，優選在約9-10的pH 值下進行所述氫化。
13. 製備曲前列環素（18)的方法，其包括下列步驟：
14.新的中間體化合物，其選自：
【文檔編號】C07C67/29GK104350035SQ201380026921
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年5月22日 優先權日:2012年5月23日
【發明者】納瑞史庫馬·F·翟恩, 麥可·P·科普拉, 麥可·A·馬雷拉, 山哲梵尼·A·高恩 申請人:塞法姆公司