(r)-2-乙醯胺基-n-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)新的製備方法

2023-05-28 23:08:11 1

專利名稱：(r)-2-乙醯胺基-n-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)新的製備方法
技術領域：
本發明涉及到不用相轉移催化劑和其他金屬催化劑的條件下合成(R)-2-乙醯胺 基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)新的製備方法。
背景資料
(R) -2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)Lacosamide)是德國 Schwarz Biosciences公司研發的治療癲癇和神經性疼痛的藥物。日前，2008年9月歐盟 批准UCB公司的拉科醯胺片(lacosamide)上市，用於輔助治療16歲及以上有或無繼發性 癲癇大發作患者的癲癇部分發作。2008年10月表示美國FDA已批准拉科醯胺上市作為 一種輔助藥物與其它藥物聯合用於癲癇部分性發作。Vimpat獲準上市的有2種劑型薄 膜片(50、100、150和200mg/片)、注射液(10mg/mL，20ml/支)，當患者不宜口服時 可採用推注給藥。
US6048899的方法2是先形成苄醯胺，然後通過金屬催化劑上醚甲基；此工藝 的確點就是雜質較多，使用價格較貴的氧化銀做催化劑，申請號為200580024175.5的 工藝為利用相轉移催化劑，先合成醚甲基，然後通過DCC縮合劑形成苄醯胺；這個工藝 反應收率較高，反應時間也比較短，但在反應過程中如果PH值低於8就很容易導致羧基酯化。發明內容
本發明的目的是提供一種操作簡便、適合工業化生產的(R)-2-乙醯胺基-N-苄 基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)的製備方法。
本發明以D-絲氨酸為原料，經過上保護基R(Boc-，Fmoc-, Cbz-,優選 Boc-),得到Boc-D-絲氨酸，經縮合DCC縮合劑等，優選DCC後得化合物1，化合物1 以二氯甲烷為溶劑在2倍左右的苄胺條件，加入氫氧化鈉溶液形成苄醯胺得到化合物2， 化合物2不需處理，控制溫度在-5°，滴加硫酸二甲酯，形成甲醚；用對甲苯磺酸脫掉 Boc,加入乙酸酐形成N-乙醯化，(R) -2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺轉變成拉科醯胺。合成路線如下
權利要求
1. (R) -2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)的製備方法包括使用 下面的中間體為合成拉科醯胺的起始原料或合成過程中中間體
2.根據權利要求書1的方法，其中使用的甲基化試劑包括硫酸二甲酯、磷酸三甲 酯或碘甲烷。
3.根據權利要求書1的方法，製備內酯其中使用的溶劑包括醋酸乙酯、二氯甲 烷、四氫呋喃、三氯甲烷、四氯化碳、DMSO、DMF0
4.根據權利要求書1的方法，化合物3，是通過R-D-絲氨酸經DCC、HOBT,BOP reagent、CDI等縮合劑脫水而得。
5.根據權利要求書1的方法，化合物4，中鹼的種類為氫氧化鈉、氫氧化鉀，其濃度 為 10% -50%。
全文摘要
本發明涉及一種(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)新的製備方法，該方法操作簡單，適合工業化大生產。該方法利用Boc-絲氨酸先形成內酯，在不需要加入任何催化劑的情況下直接上O-甲基，且反應比較單一，條件溫和，易於控制，具有良好的市場前景。
文檔編號C07C237/22GK102020585SQ20091016764
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月15日 優先權日2009年9月15日
發明者羅前東 申請人:成都普康生物科技有限公司