線粒體醛脫氫酶2調節劑和其使用方法
2023-05-29 07:14:21 1
/>(式I)式中，R1、R2和R3各自獨立地選自下組H；滷素；取代或未取代的苯基；脂族基團，烷基；取代的烷基；烯基；炔基；取代或未取代的環基；取代或未取代的雜環基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的雜芳基；A是C或S，並且當A＝C時a＝1；當A＝S時a＝2；和Ar1和Ar2獨立地選自取代或未取代的芳基。2.下式所示化合物，或其前藥、藥學上可接受的鹽、類似物或衍生物formulaseeoriginaldocumentpage2(式II)式中Xn和Xy各自獨立地是H、C、N、O或滷素；n是整數0或l;y是整數0或1;…(虛線)是任選的鍵；Z是整數0、l或2;A是C或S，並且當A:C時a-l;當A二S時a二2;式中Ar是未取代的或取代的芳基；和式中RrR6各自獨立地選自下組H;滷素(如溴、氟、氯、碘)；取代或未取代的苯基；脂族基團，垸基；取代的垸基；烯基；炔基；取代或未取代的環基；取代或未取代的雜環基；取代或未取代的芳基；和取代或未取代的雜芳基。3.下式所示化合物，或其前藥、藥學上可接受的鹽、類似物或衍生物formulaseeoriginaldocumentpage3II(h2q)zh式中，X是O或F;…(虛線)是任選的鍵；Z是整數0、l或2，限制條件是1)X-F和…不是鍵時，Z-0;和2)Z二0、X=0、…不是鍵，並且存在一個或多個氧原子(X)時，氧連接於甲基；n是整數O或l;y是整數O或l;A是C或S，並且當A:C時a^l;當A-S時a-2;和Ar是苯基或噻吩環；其中Ar在羰基或磺醯基的鄰位上被一個或多個取代基任選取代，所述取代基選自甲基、滷素、三氟甲基或苯基；其中Ar在羰基或磺醯基的間位或對位上被滷素任選取代；當Ar是噻吩環時，羰基或磺醯基連接於噻吩環的2位或3位。4.如權利要求3所述的化合物，其特徵在於，A是C，Ar是在羰基的鄰位上被取代的苯環。5.如權利要求4所述的化合物，其特徵在於，所述取代是滷素取代。6.—種藥物組合物，其包含a)權利要求l、2或3所述的化合物；和b)藥學上可接受的賦形劑。7.式ni、iv、v、vi或vn所示的化合物。8.—種藥物組合物，其包含a)權利要求7所述的化合物；和b)藥學上可接受的賦形劑。9.一種在需要的個體中治療缺血性應激病症的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求6所述的藥物組合物。10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述缺血性病症是心臟缺血或中風。11.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述藥物組合物通過選自下組的途徑給藥肌內、靜脈內、皮下和口服。12.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述個體具有ALDH2*2等位基因。13.—種在需要的個體中治療急性或慢性自由基相關疾病的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求6所述的藥物組合物。14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述藥物組合物通過選自下組的途徑給藥肌內、靜脈內、皮下和口服。15.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述個體具有ALDH2*2等位基因。16.—種治療心絞痛的方法，所述方法包括向需要的個體共同給予治療心絞痛的聯合有效量的硝酸甘油化合物和權利要求1-3中任一項所述的化合物。17.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述硝酸甘油和ALDH2激動劑基本上同時給藥。18.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述個體具有ALDH2*2等位基因。19.一種將個體中處於毒性水平的化合物水平降低至毒性水平以下的方法，所述方法包括給予該個體有效量的權利要求6所述的組合物，其中所述化合物是乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚、氯乙烯、外部來源的醛、生物來源的醛或產生生物來源的醛的化合物。20.—種在需要的個體中治療實體瘤的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的權利要求8所述的藥物組合物。21.如權利要求20所述的方法，其特徵在於，所述藥物作為標準癌症治療的輔助劑給予。22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述標準癌症治療是放療。23.如權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述標準癌症治療是化療。24.—種鑑定線粒體醛脫氫酶(ALDH2)多肽的激動劑的體外方法，所述方法包括a)使變異ALDH2多肽與ALDH2底物和受試物質相接觸，其中所述變異ALDH2包含E487K取代；和b)測定受試物質對變異ALDH2的酶活性的影響(如果有)，其中提高變異ALDH2的酶活性的物質是ALDH2激動劑。25.如權利要求24所述的方法，其特徵在於，所述測定步驟包括測定產生的NADH的水平。26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，所述測定包括使用螢光測定法。27.如權利要求24所述的方法，其特徵在於，所述變異ALDH2包含的胺基酸序列與SEQIDNO:2所列胺基酸序列有至少約80%的胺基酸序列相同性。全文摘要本發明提供用作線粒體醛脫氫酶-2(ALDH2)活性調節劑的化合物；和包含該化合物的藥物組合物。本發明提供治療方法，其包括給予主題化合物或主題藥物組合物。本發明還提供鑑定ALDH2激動劑的試驗。文檔編號G01N33/566GK101669030SQ200880013697公開日2010年3月10日申請日期2008年3月7日優先權日2007年3月8日發明者C·陳,D·莫奇力羅森申請人:利蘭·斯坦福青年大學託管委員會