具有抗真菌活性的苯並咪唑-1,2,3-三氮唑類化合物及其製備方法

2023-05-28 21:21:36 1

專利名稱：具有抗真菌活性的苯並咪唑-1,2,3-三氮唑類化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗真菌活性的化合物及其製備方法的技術領域，具體涉及一種具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物及其製備方法。
背景技術：
苯並咪唑類化合物是一類含有2個氮原子的雜環類化合物，此類化合物長期以來一直是人們關注的熱點。根據它們的結構特性、反應活性以及生理活性等特點，苯並咪唑類化合物被用於藥物研究、金屬超分子配合物研究以及金屬防腐等方面。現如今，苯並咪唑類化合物已經是藥學領域中具有廣泛生物活性的一類雜環化合物，如其具有抗菌性並可抗腫瘤，可作為Na+/K+質子泵抑制劑、受體拮抗劑等。現已開發出來的藥物如奧美拉唑和雷貝拉唑等用來治療胃潰瘍，阿司咪唑和咪唑斯汀等用來治療過敏性鼻炎，替米沙坦和坎地沙坦等用來治療高血壓，阿苯達唑和甲苯達唑等被用來治療寄生蟲等。苯並咪唑類化合物在其它領域也有非常重要的作用。如在紡織行業可用作增白劑、潤溼劑、分散劑等，在食品行業可用作防蟲劑、防腐劑等，在照相行業可用作添加劑，使圖片效果更清晰，在金屬防腐業可用作不鏽鋼緩蝕劑等。而作為苯並咪唑類化合物的最重要用途之一，藥物合成的研究，其巨大的潛在應用價值正吸引著無數醫藥研究者的研究與開發。
唑類化合物 的殺菌活性在六十年代已經被人們所發現，該類化合物在危害動植物病原菌的防治中不斷有新的突破。七十年代，人們開始對三氮唑類化合物的高效殺菌活性高度重視，各大醫藥公司相繼開發研究。迄今為止，已開發出了多種具有對環境影響較小、 對病害的選擇性較強、療效較高等優點的殺菌劑。特別是近幾年來，新研製的三氮唑類殺菌劑在防治動植物病原菌的過程中達到了更高的水平，其具有以下幾個特點以多取代的三氮唑為母核，這類化合物在工業上可用作殺菌劑、除草劑、光穩定劑等，具有抗菌、抗炎、抑制病毒生長的作用，是許多抗生素、抗體、殺菌劑的優良替換藥劑，並且研究還發現部分該類物質還具有抗感染愛滋病毒的作用。
三氮唑類化合物中，含有1，2，3-三氮唑環的化合物具有抗真菌、細菌、病毒、結核，治療神經性精神錯亂、關節炎、軟骨病、腫瘤等多種生物活性，同時1，2，3-三氮唑結構能夠改善原有藥物分子在溶解性、藥效學、藥物代謝動力學等方面的不足，且可通過形成氫鍵、偶極-偶極提高化合物的作用效果與作用的專屬性。「Click Chemistry」的提出為1，2，3-三氮唑類化合物提供了綠色合成方法，使得對其的研究與開發日益活躍。我們將含有具有生物活性的1，2，4-三氮唑生物電子等排體的1，2，3-三氮唑環通過「Click Chemistry」接入到苯並咪唑中，合成一系列苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物,經初步的生物活性測試,苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物表現了較好的抗真菌活性。發明內容
本發明解決的技術問題是提供了一種具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物。
本發明解決的另一個技術問題是提供了一種操作簡單、易於控制且產率較高的點擊化學方法來製備具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物。
本發明還解決的技術問題是該具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物在由真菌引起的動植物病害防治中的應用。
本發明的技術方案為具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物，其 特徵在於:所述的苯並咪唑類化合物的結構式為
權利要求
1.具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物，其特徵在於所述的苯並咪唑類化合物的結構式為
2.—種權利要求1所述的具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物的製備方法，其特徵在於通過2-巰基苯並咪唑與3-溴丙炔反應，製得端基炔，再和疊氮化物經 Click反應合成含有三氮唑環的苯並咪唑化合物，其具體合成步驟為(I)、首先在反應容器中依次加入2-巰基苯並咪唑、鹼和溶劑，室溫攪拌下溶清，然後緩慢滴加入3-溴丙炔，其中各原料的物質的量之比為η (2-巰基苯並咪唑)n (3-溴丙炔)η (鹼)=1: f1. 5: f 2，3-溴丙炔滴加完畢後，繼續攪拌，體系析出大量固體，過濾，水洗，真空乾燥，得固體苯並咪唑炔丙基硫醚；(2)、在反應容器中依次加入苯並咪唑炔丙基硫醚、疊氮化物、醋酸銅、鹽酸羥胺和叔丁醇與水的混合液，室溫下放入超聲波清洗器中TLC監控，其中苯並咪唑炔丙基硫醚、疊氮化物、醋酸銅、鹽酸羥胺用量的物質的量之比為η (苯並咪唑炔丙基硫醚)η (疊氮化物):η (醋酸銅):η (鹽酸羥胺)=1:1:0. Γ0. 15:0. 0. 3，叔丁醇與水的體積比為ν (叔丁醇)(水)=1:廣3，反應結束後用二氯甲烷萃取反應液，萃取液經無水硫酸鈉乾燥，旋幹溶劑得粗品，柱層析純化得具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物。
3.根據權利要求2所述的具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中的鹼為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水或乙醇鈉； 所述步驟(I)中的溶劑為水、丙酮、乙醇、丙酮和水的混合溶液或乙醇和水的混合溶液。
4.根據權利要求2所述的具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物的製備方法，其特徵在於所述步驟(I)中2-巰基苯並咪唑、3-溴丙炔、鹼的用量的物質的量之比為η (2-巰基苯並咪唑)n (3-溴丙炔)η (鹼)=1:1:1 ;所述步驟(2)中苯並咪唑炔丙基硫醚、疊氮化物、醋酸銅、鹽酸羥胺的用量的物質的量之比為η (苯並咪唑炔丙基硫醚)η (疊氮化物)m (醋酸銅)η (鹽酸羥胺)=1:1:0. 1:0. 2，叔丁醇與水體積比為v (叔丁醇)v (水)=1:1。
5.權利要求1所述的具有抗真菌活性的苯並咪唑-1，2，3-三氮唑類化合物可用於因真菌引起的動植物病害的防治。
全文摘要
本發明公開了一種具有抗真菌活性的苯並咪唑-1,2,3-三氮唑類化合物及其製備方法。本發明的技術方案要點為具有抗真菌活性的苯並咪唑-1,2,3-三氮唑類化合物，其結構式為，其中X為N、S、SO或SO2，R1為氫、烷基、烷氧基、三氟甲基、烷醯基、滷素或脂基，R2為烷基、滷代烷基、烷氧基、脂基、環己基、脂肪醇基、苯基或苯基的取代基,n≥1。發明還公開了該化合物的合成方法和用途。本發明合成的苯並咪唑-1,2,3-三氮唑類化合物具有優異的抗真菌性能，能夠較好地應用於因真菌所致的動植物病害防治，並且製備過程簡單，易於控制且目標產物收率較高，符合綠色化學要求。
文檔編號A61K31/4192GK103059003SQ201310005920
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月8日 優先權日2013年1月8日
發明者姜玉欽, 徐桂清, 鄭文濤, 張瑋瑋, 過治軍, 王曉錦, 李偉, 趙麗萍 申請人:河南師範大學