9α,11α－環氧－17β－羥基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－7α,21－二甲酸γ－內酯7...的製作方法
2023-06-10 22:11:36 3
專利名稱：9α,11α－環氧－17β－羥基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－7α,21－二甲酸γ－內酯7 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學技術領域。具體涉及9α，11α-環氧-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二甲酸γ-內酯7-甲酯(Eplerenone)化合物6的製備方法。
高血壓和充血性心力衰竭(CHF)為臨床常見疾病，據調查我國15歲以上人群高血壓患者達一個億，而且高血壓常見的併發症較多，如腦卒中、心肌梗死、心衰、冠心病、糖尿病等。血性心力衰竭(CHF)的發病率也在增多，達人群的1％，由於CHF的預後較差，在心血管病中的死亡率已相對上升。因此研製有效而副作用少的抗高血壓和抗心衰藥物意義重大。
醛固酮是天然鹽腎上腺皮質激素，通過結合在腎臟、心肌、和神經系統中的鹽腎上腺皮質激素受體，在高血壓、心肌肥厚和心肌纖維化等病理、生理中發揮重要作用，在慢性醛固酮過多的狀態下，能引起明顯的高發病率及死亡。在心臟和主要血管中發現了醛固酮受體，醛固酮和這些受體之間相互作用，引起膠原蛋白的合成，並在心臟纖維細胞中沉積下來，導致心肌間質纖維化，左心室硬化和機能障礙，從而引起充血性心衰。為了防止醛固酮過多引起的病理作用，尋找競爭性的醛固酮拮抗劑很有意義。Eplerenone是新一代選擇性的醛固酮拮抗劑，其對輕度到中度高血壓和充血性心衰有明顯療效，副作用很小。
相關Eplerenone、化合物的合成報導如下WO9721720、WO9825948和US4559332的專利路線均是以坎利酮為原料，或先在11位羥基化或先對7位進行改造。其中對11位的羥基消除都是在最後幾步實現。現有工藝路線的主要步驟有以下三種一 以氫化可的松為原料，先改造側鏈，再得到17位內酯環，然後氧化加成得到7位甲酸甲酯，再消除11位羥基，進而環氧化得到目標化合物6。
二 以製備螺內酯的中間體坎利酮為原料，先進行微生物轉化得到11位羥基化物，再改造7位，最後消除11位羥基，再環氧化得到目標化合物6，該工藝的微生物轉化反應收率較低。
三 這與路線二相似，但微生物轉化在後面進行，其微生物轉化收率也低。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，提供一種簡便的製備方法本發明以11-羥基-4-AD為原料，先消除11-羥基得到雙鍵，再對其它部位進行改造，從而得到Eplerenone，具體合成路線如下 本發明的方法包括下列步驟(1)製備化合物2化合物1加入甲苯溶解，加入對甲苯磺酸，加熱回流，同時以TCL跟蹤反應結束，冷卻，有機層用食包和碳酸鈉溶液和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑，有機層減壓濃縮至幹得固體化合物2；(2)製備化合物3
在反應器中加入乾燥的二甲亞碸，在通氮氣的條件下，加入氫化鈉，加完後，加熱至70℃反應1小時，反應畢，冷卻至室溫用乾燥的四氫呋喃稀釋，降溫至-3℃，滴加三甲基硫碘溶解在乾燥的二甲亞碸的溶液，攪拌後在0～5℃條件下，滴加溶解在四氫呋喃中的化合物2的溶液，滴加畢，於0℃攪拌反應2小時後，升至室溫反應15小時，反應畢加入水，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑，脫除溶劑後得環氧物備用；在另一反應器中，加入乾燥乙醇和鈉，然後滴加丙二酸二乙酯，室溫攪拌10分鐘，滴加上述產品的無水乙醉溶液，滴加畢加熱回流5小時，TCL跟蹤反應結束，冷卻，蒸除溶劑，殘餘物中加入氫氧化鈉的乙醇水溶液溶解，室溫攪拌反應15小時，反應液酸化至pH1～2，二氫甲烷提取，食鹽水洗、乾燥、脫除溶劑後得粗品化合物3，溶於二甲苯，加熱回流分水後，回流反應3小時，蒸除溶劑，殘餘物通過柱層析得化合物3；(3)製備化合物4在反應器中加入化合物3，用乾燥苯溶解，加入無水乙醇、原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸，加熱回流，TLC跟蹤至反應結束，冷卻，分出有機層，碳酸鈉、食鹽水分次洗，無水硫酸鈉乾燥，脫除乾燥劑和溶劑，得到烯醇醚，粗品烯醇醚經柱層析後再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室溫攪拌反應30分鐘，除溶劑，殘餘物用二氯甲烷提取，除溶劑，再通過柱層析得化合物4；(4)製備化合物5在反應器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化鋰，攪拌反應20分鐘，加入丙酮氰醇，攪拌5分鐘，加入三乙胺，加熱至85℃反應15～16小時，滴加水與碳酸鈉，攪拌5分鐘，反應物冷至0℃，加入次氯酸鈉溶液，然後用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，脫除溶劑，得氰化物固體，將固體用鹽酸和甲醇溶解，加熱至80℃反應，TLC跟蹤反應結束，冷卻反應液至0℃，繼續反應2小時，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑和溶劑後得氮雜環化合物；在反應器中加入無水甲醇、甲醇鈉溶液，將上述氮雜環化合物粗品溶解，加熱回流反應20小時，同時滴加鹽酸，加畢後，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分別用碳酸鈉，氫氧化鈉溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑和溶劑，殘餘物快速柱層析，得純化的化合物5；(5)製備化合物6在反應器中加入化合物6，用二氯甲烷溶解後，加入磷酸氫二鉀，三氯乙氰，將反應溫度冷卻至5℃，加入過氧化氫，然後反應物於10℃放置過夜，加入二氯甲烷及冰水，分層，水層用二氯甲烷提取，合併有機層，分別用亞硫酸鈉，氫氧化鈉稀鹽酸，食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑和溶劑後，殘餘物通過快速柱層析，得產品化合物6。
與以前報導的工藝相比，本合成工藝原料易得，操作簡單方便。
實施例1 製備化合物2 11-羥基-4-AD(5克)中，加入甲苯(100毫升)和加入對甲苯磺酸(200毫克)，加熱回流分水，TLC跟蹤至反應結束，冷卻。有機層用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各洗一次。無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑得紅色固體4克。收率89％。所得粗品甲醇重結晶，得黃色針狀晶體化合物2。收率約62％。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ5.77(s，1H，4-H)，5.57(t，1H，J＝2.7Hz)，1.37(s，3H，18-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)實例2 製備化合物3
在三頸瓶上裝上滴液漏鬥，氮氣入口管。加入19毫升乾燥的二甲亞碸和1.5克60％的氫化鈉，加完後加熱至70℃維持1小時。冷卻後的反應液用19毫升乾燥的THF稀釋。隨後反應體系的溫度降至-5℃左右，隨後滴加7.5克三甲基硫碘溶解在30毫升乾燥的二甲亞碸中的溶液。攪拌幾分鐘後滴加入2.7克化合物2溶解在20毫升THF中的溶液。滴加過程中保持體系溫度不高於0℃。滴加完畢後在0℃攪拌反應2小時後升至室溫反應15小時。反應加水淬滅，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑後所得環氧物不經純化直接投入下一步反應。
在一100毫升反應瓶中，加入15毫升乾燥的乙醇，加入0.22克鈉製備乙醇鈉溶液。待鈉完全溶解以後在乙醇鈉溶液中加入3.2克丙二酸二乙酯，滴加完畢後，室溫攪拌反應10分鐘。將上步反應所得粗品溶解在10毫升無水乙醇中的溶液滴加入反應體系中，滴加完畢加熱回流5小時，TLC顯示反應結束。冷卻，旋幹。3.6克氫氧化鈉溶解在50毫升H2O-EtOH(9∶1)的溶液將旋幹所得固體溶解，室溫攪拌反應15小時。反應液用濃鹽酸酸化，50毫升二氯甲烷提取，有機層飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥。旋幹得深黃色固體。所得粗品用30毫升二甲苯溶解，加熱回流分水，分水器中加入4A分子篩。回流反應3小時。蒸掉二甲苯。快速柱層析，淋洗劑石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1。的產品淡黃色晶體1.7克。m.p.158℃實例3 製備化合物4 在一100毫升圓底瓶中加入1.7克化合物3，用20毫升乾燥的苯將其溶解，再加入0.4毫升無水乙醇，0.4毫升原甲酸三乙酯及15毫克對甲苯磺酸。加熱回流，TLC跟蹤至反應結束，時間約2小時。反應體系冷卻，有機層用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水各洗一次。無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑得黃色固體1.6克。殘餘物經快速柱層析，得烯醇醚，淡黃色晶體1.46克。
所得產品用15毫升丙酮∶水＝9∶1溶解，加入4滴吡啶，然後加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌)(90％，100mg)。室溫攪拌反應30分鐘。蒸去溶劑，所得殘渣用30毫升二氯甲烷提取，抽濾。母液旋幹。殘餘物經快速柱層析得黃色泡沫狀三烯物固體920毫克(66％)。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ6.13(m，2H，6，7-H)，5.706(s，1H，4-H)，5.53(t，1H，J＝2.7Hz)，2.34(m，2H，21-H)，1.29(s，3H，18-CH3)，0.93(s，3H，19-CH3)實例4 製備化合物5 在一50毫升反應瓶中，用10毫升DMF將200毫克化合物4溶解。在反應體系中加入71毫克氯化鋰，反應攪拌20分鐘，加入180毫克的丙酮氰醇。攪拌5分鐘隨後加入51毫克的三乙胺。混合物加熱至85度反應15小時。在反應液中滴加入35毫升水及56毫克碳酸鈉固體。攪拌5分鐘後將反應體系冷卻至0度左右，加入15毫升6.7％的次氯酸鈉溶液淬滅。乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑，得黃色氰化物固體。
在一25毫升蛋型瓶中，用9毫升0.8N的稀鹽酸及1.5毫升甲醇將原料亞胺粗品溶解，加熱80攝氏度反應5小時，TLC顯示反應基本結束。冷卻至0攝氏度繼續反應2小時。40毫升乙酸乙酯提取兩次，無水硫酸鈉乾燥，旋幹，得黃色固體150毫克。
在一50毫升三頸瓶上裝上回流冷凝管，用6毫升無水甲醇，130毫克25％的甲醇鈉溶液將上步所得160毫克化合物5粗品溶解。加熱回流反應20小時，在回流狀態下從滴液漏鬥中滴加入0.5毫升4N HCl到反應體系中。反應體系顏色變淺。蒸去大部分80ml甲醇，加入3毫升水，二氯甲烷提取，先用飽和碳酸鈉洗兩次，再用1N氫氧化鈉溶液洗一次。最後用飽和食鹽水再洗一次。無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑經快速柱層析，得純品甲酯物固體120毫克。
實例5 製備化合物6 在一三頸瓶中，加入50毫克化合物5，用10毫升二氯甲烷溶解，加入25毫克磷酸氫二鉀，0.75微升三氯乙氰，反應溫度冷卻至5攝氏度左右，加入2.1微升30％過氧化氫，黃色反應液褪為無色。反應溫度繼續維持在10攝氏度過夜。加入20毫升二氯甲烷及10毫升冰水，分液，水層15毫升二氯甲烷提取一次，合併有機層。有機層用3％的亞硫酸鈉洗一次，以除去未反應的雙氧水。隨後有機層用20毫升1N的氫氧化鈉、1N的稀鹽酸分別洗一次。最後用飽和食鹽水洗。無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，殘餘物經快速柱層析，得白色固體(eplerenone)36毫克。
權利要求
1.一種9α，11α-環氧-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二甲酸γ-內酯7-甲酯的製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟(1)製備化合物2化合物1加入甲苯溶解，加入對甲苯磺酸，加熱回流，同時以TLC跟蹤反應結束，冷卻，有機層用食包和碳酸鈉溶液和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑，有機層減壓濃縮至幹得固體化合物2；(2)製備化合物3在反應器中加入乾燥的二甲亞碸，在通氮氣的條件下，加入氫化鈉，加完後，加熱至70℃反應1小時，反應畢，冷卻至室溫用乾燥的四氫呋喃稀釋，降溫至-5～-3°，滴加三甲基硫碘溶鮮在乾燥的二甲亞碸的溶液，攪拌後在0～5℃條件下，滴加化2溶解在四氫呋喃的溶液，滴加畢，於0℃攪拌反應2小時後，升至室溫反應15小時，反應畢加入水，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑，脫除溶劑後得環氧物備用；在另一反應器中，加入乾燥乙醇和鈉，然後滴加丙二酸二乙酯，室溫攪拌10分鐘，滴加上述產品的無水乙醉溶液，滴畢加熱回流5小時，TCL跟蹤反應結束，冷卻，蒸除溶劑，殘餘物中加入氫氧化鈉的乙醇水溶液溶解，室溫攪拌反應15小時，反應液酸化至pH1～2，二氫甲烷提取，食鹽水洗、乾燥、脫除溶劑後得粗品化合物3，溶於二甲苯，加熱回流分水後，回流反應3小時，蒸除溶劑，殘餘物經柱層析得化合物3；(3)製備化合物4在反應器中加入化合物3，用乾燥苯溶解，加入無水乙醇、原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸，加熱回流，TLC跟蹤至反應結束，冷卻，分出有機層，碳酸鈉、食鹽水分次洗，無水硫酸鈉乾燥，除乾燥劑和溶劑，得到烯醇醚，粗品烯醇醚經柱層析後再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室溫攪拌反應30分鐘，除溶劑，殘餘物用二氯甲烷提取，除溶劑，殘餘物經柱層析得化合物4；(4)製備化合物5在反應器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化鋰，攪拌反應20分鐘，加入丙酮氰醇，攪拌5分鐘，加入三乙胺，加熱至85℃反應15～16小時，滴加水與碳酸鈉，攪拌5分鐘，反應物冷至0℃，加入次氯酸鈉溶液，然後用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，脫除溶劑，得氧化物固體，將固體用鹽酸和甲醇溶解，加熱至80℃反應，TLC跟蹤反應結束，冷卻反應液至0℃，繼續反應2小時，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑和溶劑後得氮雜環化合物；在反應器中加入無水甲醇、甲醇鈉溶液，將上述氮雜環化合物粗品溶解，加熱回流反應20小時，同時滴加鹽酸，加畢後，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分別用碳酸鈉，氫氧化鈉溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑和溶劑，殘餘物快速柱層析，得純化的化合物5；(5)製備化合物6在反應器中加入化合物6，用二氯甲烷溶解後，加入磷酸氫二鉀，三氯乙氰，將反應溫度冷卻至5℃，加入過氧化氫，然後反應物於10℃放置過夜，加入二氯甲烷及冰水，分層，水層用二氯甲烷提取，合交有機層，分別用亞硫酸鈉，氫氧化鈉稀鹽酸，食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑和溶劑後，殘餘物通過快速柱層析，得產品化合物6。
全文摘要
本發明提供了9α，11α－環氧－17β－羥基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－7α，21－二甲酸γ－內酯7－甲酯的製備工藝。本發明工藝以11－羥基－4－AD為原料，先消除11－羥基得到雙鍵，再對其它部位進行改造而製得的。本發明工藝原料易得，操作簡便，宜於工業化生產。
文檔編號C07J1/00GK1724557SQ20051002775
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月15日 優先權日2005年7月15日
發明者葉偉東, 呂春雷, 袁建勇, 劉濼, 趙建明 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠