高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝的製作方法
2023-06-10 09:14:26
專利名稱：高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製藥工業中原料藥的製備工藝，尤其是高純度原料藥的製備工藝。
背景技術：
燈盞花素系從燈盞花Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz全草中分離出的黃酮類有效成份，其中主要為燈盞花乙素(又名燈盞乙素，野黃芩苷，以下簡稱乙素)，化學命名為4′5、6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，目前從市場上購得的燈盞花素原料藥經HPLC分析，乙素含量在90％左右，衍生的各種製劑在臨床上已廣泛用於治療心腦血管疾病，療效顯著，但其注射液穩定性差，貯存時間短，臨床上個別患者用後時有冷熱反應、皮膚瘙癢、皮疹等現象發生，這些現象的出現主要由於原料藥在生產過程中未除盡其中一些雜質所致，這一問題自從燈盞花產品問世30多年來一直未能解決。
在部頒《藥品標準》記載燈盞花素注射液中對燈盞花乙素原料藥的提取，其描述僅是用活性碳處理，和加入EDTA作穩定劑，燈盞花乙素含量達90％。有關文獻和專利資料中未記載對燈盞花乙素精製工藝的報導，也未報導對燈盞花乙素純度的提高及副作用的消除。
發明內容
本發明的目的旨在克服現有技術的缺點，提供一種高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝。
本發明所述工藝系以燈盞花乙素的理化性質以及化學結構上的特徵進行工藝設計，燈盞花乙素在水中不溶，在甲醇、乙醇、丙酮中的溶解度也很小，故以這些溶劑進行大量重結晶是不可行的。其中所含雜質難以除去的原因，主要還是由於燈盞花乙素結構上的羧基和多個羥基所致，形成一個強的帶電體，由於其靜電效應，與其它一些成份易產生締合、絡合，故難以分開。根據這種因素，本發明採用以下特殊設計，利用結構上的羥基製作成特殊的鹽溶液，通過系統篩選，發現某些鹽可與燈盞花乙素生成可溶性的鹽，或絡合物，這種鹽在有機溶劑中不溶，利用溶劑沉澱法進行沉澱，達到乙素與其它雜質分離的目的，沉澱物經酸化離解，還原成燈盞花乙素，用HPLC分析，燈盞花乙素的純度可達到99％以上，如反覆處理多次，燈盞花乙素的純度還可以提高，甚至可達到99.9％以上。
本發明所述的高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝由以下步驟組成一、取燈盞花素置於容器中加入2倍重量以上的水，加入X調節PH至4-8，使完全溶解，所述的X為偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、三偏磷酸鈉、三偏磷酸鉀、次磷酸鈉、次磷酸鉀、次亞磷酸鈉、次亞磷酸鉀、單氟磷酸鉀、單氟磷酸鈉、鹼式磷酸鋁鈉、鹼式磷酸鋁鉀、氯化磷酸三鈉、氯化磷酸三鉀、α-甘油磷酸鈉、α-甘油磷酸鉀、DL-α-甘油磷酸鈉、DL-α-甘油磷酸鉀、乙二胺中的一種或幾種；二、再加入重量為三倍以上的溶劑進行沉澱，靜置，濾過，沉澱物用溶劑洗滌；三、沉澱移至含有重量百分比為10-60％溶劑的溶液中，加酸酸化至PH1-2，沉澱濾過，水洗至中性，乾燥，即得到高純度燈盞花乙素原料藥。
在上述工藝步驟(一)中所述燈盞花素為在市售燈盞花素，所加入水的量為2倍以上，其上限可以不受限制，只是加入的水量越大，在以後的步驟中應加入的溶劑量也隨之增大，從工業成本及可行性角度考慮，一般以2-8倍為宜；所加入的偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、三偏磷酸鈉、三偏磷酸鉀、次磷酸鈉、次磷酸鉀、次亞磷酸鈉、次亞磷酸鉀、單氟磷酸鉀、單氟磷酸鈉、鹼式磷酸鋁鈉、鹼式磷酸鋁鉀、氯化磷酸三鈉、氯化磷酸三鉀、α-甘油磷酸鈉、α-甘油磷酸鉀、DL-α-甘油磷酸鈉、DL-α-甘油磷酸鉀、乙二胺，可以為其中的一種或是幾種的組合，其加入的方式可以直接加入，也可以配製成水溶液加入，加入的量以最終調節的PH值為度；步驟(二)和(三)中所述的溶劑為能與水以任意比例相溶的有機溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種，步驟(二)中溶劑加入的量與步驟(一)中的水量有關，系成正比關係，一般以步驟(一)中所述燈盞花素的3-15倍為宜；步驟(二)中的靜置主要是使沉澱與液相分離，時間一般為5-30小時。步驟(三)中所加入的酸，主要作用是酸化離解沉澱物，還原燈盞花乙素，以強酸為宜，如鹽酸、硫酸等，所述的含有重量百分比為10-60％溶劑的溶液是指溶劑的水溶液。上述過程可在常溫下進行，也可以在所用溶劑的沸點溫度以下進行，但以10-45℃為最佳。
本發明所述工藝步驟簡單，易於工業化生產，所製備燈盞花乙素經高壓液相層析HPLC分析，燈盞花乙素純度在99％以上，得到了意想不到的效果和商業上的成功。高純度燈盞花乙素在工業上尤其是製藥領域有著極其重要的價值，它解決了燈盞花素在近30年的臨床應用中沒有解決的技術難題，即解決了注射劑的不穩定性；消除了該產品存在的發冷、發熱、皮疹、皮膚瘙癢等不良反應；降低毒性，提高了療效和使用的安全性，LD50由原來的1314mg/kg提高到1794.98mg/kg。
本發明所製得產物不僅可作為原料藥，還可用作對照品。
附圖為本發明實施例液相色譜圖。
使用儀器類型液相色譜 梯度方式恆流 檢測器紫外儀器型號LC-10A波長(nm)335nm柱溫(℃)32柱型號美國(Phenomenx)型號Prodi積分方法面積歸一法分析結果表
峰參數表
具體實施萬式實施例稱市售燈盞花素原料藥1000g，加5倍重量的水，用25％偏磷酸鈉試液調PH值至7，使完全溶解，濾過，濾液加8倍丙酮沉澱，邊加邊攪拌，使沉澱完全，靜置10小時，濾過，加丙酮洗滌三次，再將沉澱物移至另一容器中，加入5倍量30％丙酮，攪勻，再加20％鹽酸調PH1-2靜置10小時，抽濾，用水洗滌至中性，再加乙醇洗一次，烘乾，即為精製燈盞花乙素，經HPLC分析乙素含量為99.5315％，如附圖所示。
檢測方法色譜條件與系統適用性試驗(用十八烷基鍵合矽膠為填充劑甲醇-0.1％磷酸溶液(40∶60)為流動相；檢測波長為335nm。理論板數按燈盞乙素峰計算不應低於5000)。取本品，按照每10mg燈盞乙素加水1ml溶解，加甲醇製成每1ml約含燈盞乙素0.4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加甲醇至刻度，混勻，作為對照溶液。取對照溶液5ul注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％。再取供試品溶液5ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5。測量供試品溶液色譜圖上各雜質峰面積並與對照溶液主成分的峰面積比較，計算出燈盞花乙素純度。
權利要求
1.一種高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝，其特徵在於由以下步驟組成(一)、取燈盞花素置於容器中加入2倍重量以上的水，加入X調節PH至4-8，使完全溶解，所述的X為偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、三偏磷酸鈉、三偏磷酸鉀、次磷酸鈉、次磷酸鉀、次亞磷酸鈉、次亞磷酸鉀、單氟磷酸鉀、單氟磷酸鈉、鹼式磷酸鋁鈉、鹼式磷酸鋁鉀、氯化磷酸三鈉、氯化磷酸三鉀、α-甘油磷酸鈉、α-甘油磷酸鉀、DL-α-甘油磷酸鈉、DL-α-甘油磷酸鉀、乙二胺中的一種或幾種；(二)、再加入重量為三倍以上的溶劑進行沉澱，靜置，濾過，沉澱物用溶劑洗滌；(三)、沉澱移至含有重量百分比為10-60％溶劑的溶液中，加酸酸化至PH1-2，沉澱濾過，水洗至中性，乾燥，即得到高純度燈盞花乙素原料藥。
2.按照權利要求1所述的高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝，其特徵在於步驟(一)中加入水的量為2-8倍。
3.按照權利要求1所述的高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝，其特徵在於步驟(二)所述的溶劑為能與水以任意比例相溶的有機溶劑。
4.按照權利要求3所述的高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝，其特徵在於所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或幾種。
5.按照權利要求1所述的高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝，其特徵在於步驟(二)中所述的溶劑加入量為3-15倍。
全文摘要
本發明涉及一種製藥工業中原料藥的製備工藝，尤其是高純度原料藥的製備工藝。本發明所述的高純度燈盞花乙素原料藥的製備工藝由以下步驟組成一、取燈盞花素置於容器中加入2倍重量以上的水，加入X調節pH至4－8，使完全溶解，所述的X為偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、三偏磷酸鈉、三偏磷酸鉀、次磷酸鈉、次磷酸鉀、次亞磷酸鈉、次亞磷酸鉀、單氟磷酸鉀、單氟磷酸鈉、鹼式磷酸鋁鈉、鹼式磷酸鋁鉀、氯化磷酸三鈉、氯化磷酸三鉀、乙二胺等中的一種或幾種；二、再加入重量為三倍以上的溶劑進行沉澱，靜置，濾過，沉澱物用溶劑洗滌；三、沉澱移至含有重量百分比為10－60％溶劑的溶液中，加酸酸化至pH1－2，沉澱濾過，水洗至中性，乾燥，即得到高純度燈盞花乙素原料藥。
文檔編號C07H17/07GK1727355SQ20041004035
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月30日 優先權日2004年7月30日
發明者張人偉, 程惠佳, 樊獻俄 申請人:樊獻俄