一種碘克沙醇的製備方法
2023-06-10 11:09:21
專利名稱：一種碘克沙醇的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學藥物領域，具體的說，涉及一種碘克沙醇的製備方法。
背景技術：
碘克沙醇(化學名為1，3-雙(乙醯胺基)-N，N』-雙[3，5-雙(2，3-二羥丙基氨羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)是一種三碘苯環類非離子型X-射線對比劑，由挪威Nycomed公司開發並於1993年上市，商品名為威視派克(Visipaque)，它目前正被大量製取，一些製備方法是眾所周知的，但是這些製備方法的工藝過程都是多步驟的，因此，從經濟性和環保等方面的因素來對這些過程進行優化是很重要的。
碘克沙醇的製備方法主要有三種(EP108638、WO0047549和CN1340042)，它們均是從5-硝基間苯二甲酸開始的第一種製備碘克沙醇的工藝過程(NO161358)採用的工藝路線如圖1所示，最後是通過二聚縮合5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺(下稱「化合物A」)獲得碘克沙醇。
採用該工藝過程製備碘克沙醇，在文獻實例報告中只有18％的收率，且需用製備色譜法進行精製。在已有的文獻(EP108638、WO0047549和CN1340042)中，採用的就是以化合物A為原料，而二聚用試劑為表氯醇。在重複這一試驗實例時，我們發現由於原料化合物A未能完全二聚為產品碘克沙醇，使得收率低。在約40％的投入原料被反應消耗後，目標產品的過度烷基化反應開始比所需要的反應更佔優勢，導致在反應混合物中需要的碘克沙醇含量下降。這與文獻中的描述是一致的。文獻雖然提供了從反應體系中回收化合物A的方法，但由於轉化率低，生成物質複雜，用傳統的化學純化方法仍很難將碘克沙醇純化至適於藥用純度。這樣唯一能得到必要純度碘克沙醇的方法就是製備液相色譜法。低收率加上昂貴的製備色譜純化方法，就成為了該方法在工業製備碘克沙醇流程中的嚴重缺陷。
第二種製備碘克沙醇的工藝過程採用的工藝路線如圖2所示，該工藝過程包括合成5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸(WO9637458)後製成其二氯化物(WO9637459)，接著將二氯化物胺解轉化為化合物A(US5705692、CN1228079和WO9854124)，最後和第一種製備工藝過程一樣，需進行二聚。於是，這一方法不僅有與第一種方法同樣的缺點，而且還要採用極具腐蝕性的亞硫醯氯的氯化步驟。
Priebe、Dugstad等(Acta Radiologica 3621-31 suppl.399，1995)描述了另一種製備碘克沙醇的工藝路線。雖然它可以避開上述2種過程中困難的最後一步二聚縮合反應，但是由於這一工藝路線是從5-硝基間苯二甲酸開始的，需經過八步反應，反應步驟過長，且在合成的前後順序中過早引入碘原子，而碘是該工藝流程中最昂貴的試劑。此外，在該工藝過程中，也需要採用極具腐蝕性的亞硫醯氯的氯化步驟。
發明內容
本申請的發明人在研究中發現，在現有的二聚縮合5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺製備碘克沙醇的方法中，採用含有以下結構通式(I)或(II)的試劑來替代文獻的二聚試劑表氯醇等滷代試劑，可以有效地控制和減少副反應的發生、提高反應正向進行的程度以及大大縮短反應時間。
因此，本發明的目的在於克服現有製備碘克沙醇的方法中所存在的缺點和不足，從而提供一種新的製備碘克沙醇的方法。
與現有的碘克沙醇的製備方法類似，本發明也通過二聚縮合5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺來製備碘克沙醇，其主要的區別在於，用含有以下結構通式(I)或(II)的試劑來作為二聚試劑 其中通式(I)的R選自(1)含有C1至C12的直鏈或取代直鏈烷烴基團、支鏈烷烴或取代支鏈烷烴基團；(2)含有C6至C14的芳香基團或芳香環上含有取代基團的取代芳香基團；通式(II)的R1、R2選自(1)含有C1至C12的直鏈或支鏈烷烴基團；(2)含有C6至C14的芳香基團或芳香環上含有取代基團的取代芳香基團；R3為H原子或 基團，其中R4為含有C1至C6的脂肪烷烴或芳香基團。
根據本發明，通式(II)中的R1和R2可以相同，也可以不同。
根據本發明，所述結構通式(I)中的R基為對甲苯基、十二烷基、間硝基苯基或甲基。
根據本發明，所述結構通式(II)中的R2為甲基、對甲苯基、十二烷基、間硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-異丙基萘或4-叔丁基苯。
在本發明的一個優選實施例中，所述二聚縮合反應包括以下步驟將原料化合物5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺、鹼溶於反應溶劑中，然後加入二聚試劑，反應18-20小時。
根據本發明，所述反應溶劑可是是極性質子型溶劑，如水、低碳鏈脂肪醇(C1-C6)以及它們的混合物，也可以是極性非質子型溶劑，如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)以及二甲亞碸(DMSO)。
根據本發明，在二聚步驟結束之後，使用傳統的化學萃取方法將產品碘克沙醇從混合物中萃取出來，進一步純化後即可得到適於藥用級的碘克沙醇。
在本發明的一個優選實施例中，在所述二聚反應完成後，將反應液的pH值調至近中性。
根據本發明，二聚反應後餘下的未反應的原料化合物5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺，在進一步回收處理後，可用於新一輪的二聚步驟。
採用本發明提供的方法生產碘克沙醇，不僅可以有效地控制和減少副反應的發生、提高反應正向進行的程度以及大大縮短反應時間(由原來的46小時縮短至20小時左右)，而且還可以進一步回收利用未反應的原料化合物5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺，從而進一步降低生產成本。在工業生產上增強批量生產的能力的同時，使得過程更加符合環保要求，操作更加簡便。
圖1是背景技術中提及的第一種製備碘克沙醇的方法的工藝過程。
圖2是背景技術中提及的第二種製備碘克沙醇的方法的工藝過程。
圖3是本發明的方法製備碘克沙醇的產品濃度與反應時間關係的HPLC圖，圖中曲線1、2、3分別是以實施例6、12和17的數據作圖所獲得的結果。
具體實施例方式
以下結合具體實施例，對本發明作進一步說明。應理解，以下實施例僅用於說明本發明而非用於限定本發明的範圍。
實施例1-8、碘克沙醇製備按表1所示，取0.6mol固體氫氧化鈉，溶於400ml溶劑中，升溫至45℃，加入0.501mol化合物5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺(以下稱「化合物A」)。
當所有固體原料溶解後，將溫度降至15℃以下，加入0.167mol含有結構通式(I)的二聚試劑，於10℃以下攪拌反應2小時後，升溫至室溫反應；反應過程中每隔2小時取一次樣，樣品以HPLC方法檢測其中的碘克沙醇含量，以反應時間對碘克沙醇含量作圖(實施例6)，結果如圖3所示。
由圖3的結果可見，反應約18-20小時後，反應混合物中碘克沙醇的含量不再明顯增加，由此可確定反應時間為18-20小時。
用9％的鹽酸將反應液中和至pH為近中性(6-8)，以終止反應，然後根據不同的反應溶劑，於外浴30-100℃下，減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體。向所得白色固體中加入萃取劑(去離子水或低碳鏈脂肪醇或它們的混合物)，充分萃取後過濾；濾餅用適量無水乙醇或丙酮洗滌，於50℃減壓真空乾燥得白色固體，該白色固體為未反應完的原料化合物A，可直接回收用於下一步的二聚反應步驟；濾液則進一步用於純化獲得高純度的碘克沙醇。
表1、碘克沙醇製備工藝的反應物質及其使用量或反應條件
實施例9-20、碘克沙醇製備按表1所示，取0.6mol固體氫氧化鈉，溶於400ml溶劑中，升溫至45℃，加入0.501mol化合物A(回收原料+新鮮原料)。
當所有固體原料溶解後，將溫度降至10℃以下，加入0.167mol含有結構通式(II)的二聚試劑，於15℃以下攪拌反應2小時後，升溫至室溫反應；反應過程中每隔2小時取一次樣，樣品以HPLC方法檢測其中的碘克沙醇含量，以反應時間對碘克沙醇含量作圖(實施例12、17)，結果如圖3所示。
由圖3的結果可見，反應約18-20小時後，反應混合物中碘克沙醇的含量不再明顯增加，由此可確定反應時間為18-20小時，與實施例1-8的結果相一致。
用9％的鹽酸將反應液中和至pH為近中性(6-8)，以終止反應，然後根據不同的反應溶劑，於外浴30-100℃下，減壓蒸餾除去溶劑，得到白色固體。向所得白色固體中加入萃取劑(去離子水或低碳鏈脂肪醇或它們的混合物)，充分萃取後過濾；濾餅用適量無水乙醇或丙酮洗滌，於50℃減壓真空乾燥得白色固體，該白色固體為未反應完的原料化合物A，可直接回收用於下一步的二聚反應步驟；濾液則進一步用於純化獲得高純度的碘克沙醇。
表2、碘克沙醇製備工藝的反應物質及其使用量或反應條件
*第五列中，除單獨的H原子為R3外，其它基團均為R4。
根據上述實施例1-20的結果，採用本發明提供的生產工藝流程生產碘克沙醇，不僅可以有效的控制和減少副反應的發生、提高反應正向進行的程度和將過長的反應時間大大縮短(由原來的46小時縮短至20小時左右完成)，而且未反應的原料化合物A還可以進一步回收利用，從而進一步降低生產成本。在工業生產上增強批量生產的能力的同時，使得過程更加符合環保要求，操作更加簡便。
權利要求
1.一種碘克沙醇的製備方法，通過二聚縮合5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺獲得碘克沙醇，其特徵在於，用含有以下結構通式(I)或(II)的試劑作為二聚試劑 其中通式(I)的R選自(1)含有C1至C12的直鏈或取代直鏈烷烴基團、支鏈烷烴或取代支鏈烷烴基團；(2)含有C6至C14的芳香基團或芳香環上含有取代基團的取代芳香基團；通式(II)的R1、R2選自(1)含有C1至C12的直鏈或支鏈烷烴基團；(2)含有C6至C14的芳香基團或芳香環上含有取代基團的取代芳香基團；R3為H原子或 基團，其中R4為含有C1至C6的脂肪烷烴或芳香基團。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，結構通式(I)中的R基為甲基、對甲苯基、十二烷基、間硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-異丙基萘或4-叔丁基苯。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，結構通式(II)中的R1為甲基、對甲苯基、十二烷基、間硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-異丙基萘或4-叔丁基苯。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，結構通式(II)中的R2為甲基、對甲苯基、十二烷基、間硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-異丙基萘或4-叔丁基苯。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述R4為CH3OCH2-、ClCH2-、苯基或甲基。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，結構通式(II)中的R1和R2為相同或不同的基團。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述二聚縮合反應包括以下步驟將原料化合物5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺、鹼溶於反應溶劑中，然後加入二聚試劑，反應18-20小時。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述反應溶劑為極性質子型溶劑或極性非質子型溶劑。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述極性質子型溶劑為水、C1-C6的低碳鏈脂肪醇或它們的混合物。
10.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述極性非質子型溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸。
11.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，將所述二聚反應完成後的反應液的pH值調至近中性。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其特徵在於，還包括在二聚反應之後，回收未反應的原料化合物5-乙醯胺基-N，N』-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲醯胺的步驟。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，所述未反應的原料化合物的回收包括以下步驟pH值調至近中性後的反應液通過減壓蒸餾除去溶劑，得到的固體進一步加入萃取劑，充分萃取後過濾，濾餅用無水乙醇或丙酮洗滌後減壓真空乾燥獲得未反應的原料化合物。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述萃取劑為水、低碳鏈脂肪醇或它們的混合物。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述低碳鏈脂肪醇為C1-C6醇。
全文摘要
本發明提供了一種以二聚5－乙醯胺基－N，N』－雙(2，3－二羥丙基)－2，4，6－三碘間苯二甲醯胺製備碘克沙醇的方法。其特徵在於，用含有以下結構通式(I)或(II)的試劑來作為二聚試劑根據本發明，在二聚步驟之後，可將反應生成的碘克沙醇從混合物中萃取出來再進行純化，餘下的未反應物原料可以回收處理後再用於新一輪的二聚製備。採用本發明的方法生產碘克沙醇，不僅可以有效的控制和減少副反應的發生、提高反應正向進行的程度和大大縮短反應時間，而且未反應的原料化合物還可以進一步回收利用。
文檔編號C07C231/12GK101045698SQ20071003835
公開日2007年10月3日 申請日期2007年3月23日 優先權日2007年3月23日
發明者史命鋒 申請人:史命鋒