馬來酸桂哌齊特晶型及其製備方法

2023-07-01 09:42:31

專利名稱：馬來酸桂哌齊特晶型及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及(E)-l-(4-[(3',4',5，-三甲氧基肉桂醯基)]-l哌嗪}乙醯 吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來酸桂哌齊特晶型及其製備方法。2、 背景技術馬來酸桂哌齊特為已知化合物，化學名為(E)-l-(4-[(3，,4',5'-三甲氧基肉桂醯基)]-l哌嗪}乙醯吡咯啶順丁烯二酸鹽，結構式如下馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止c^+跨膜進入血管平滑肌細胞內，使血管平滑肌鬆弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；增強腺苷和環磷酸腺苷的作用；提高紅細胞的柔韌性和變形通過毛細管能力，改 善微循環；降低血液粘稠度，對缺血的器官有保護作用，臨床上主要用於治療心腦血管疾病。目前，已有對馬來酸桂哌齊特進行合成研究的文獻。例如US3634411公開了一種馬來酸 桂哌齊特的製備方法；血管擴張藥桂哌齊特的合成研究(中國新藥雜誌，2003/08)，報導了 一種馬來酸桂哌齊特的合成方法；CN200410009826提供了一種馬來酸桂哌齊特的新合成方 法；CN200610103455提供了一種改進的馬來酸桂哌齊特的製備方法。目前，尚沒有關於馬來酸桂哌齊特晶型的研究報導。晶型是化合物的重要性質，對藥品 的穩定性和產品質量的均一性、生物利用度、製劑等均有影響。因此，我們對馬來酸桂哌齊 特的晶型進行了系統的研究。3、發明內容本發明人經過大量系統的實驗研究發現，(E)-l-(4-[(3，,4，,5'-三甲氧基肉桂醯基)]-l哌嗪} 乙醯吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來酸桂哌齊特存在多種晶型，可以以A晶型、B晶型或多晶型 的形式存在。馬來酸桂哌齊特B晶型為馬來酸桂哌齊特的穩定晶型，馬來酸桂哌齊特A晶型 或者無定形等結晶或非結晶形式均可向馬來酸桂哌齊特B晶型轉化，形成含有馬來酸桂呃齊 特B晶型的多晶型，甚至全部轉化成馬來酸桂哌齊特B晶型。本發明還提供了馬來酸桂哌齊特A晶型、B晶型的製備方法。本發明馬來酸杜哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在 7.5±0.1、 19.7±0.1、 22.9±0.1有特徵峰。進一步限定，本發明馬來酸桂哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射 線粉末衍射在7.5±0.1、 15.5±0.1、 17.4±0.1、 18.5±0.1、 19.7±0.1、 21.1±0.1、 22.9±0.1、 23.8±0.1、 24.6±0.1有特徵峰。本發明馬來酸桂哌齊特A晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。本發明馬來酸桂哌齊特A晶型的熔點為127-130°C。本發明馬來酸桂哌齊特A晶型的製備方法，包括下列方法，但不限於下述方法 避光條件下，馬來酸桂哌齊特中加入含水或無水極性溶劑中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的含水或無水低極性溶劑中，滴完後繼續攪拌，放置，過濾收集晶體，乾燥，得馬來酸桂哌齊特A晶型。上述含水或無水極性溶劑包括含水或無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、 苯甲醇等)，含水或無水乙腈，含水或無水DMF，含水或無水DMSO等。上述含水或無水低極性溶劑包括含水或無水垸烴類(如正己烷、正庚烷、環己垸、石油 醚等)，含水或無水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯、苯甲酸丙酯等)，含水或無水酮類(如丙酮、2-丁酮、環己酮等)，含水或無水芳 烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)，含水或無水醚類(如THF、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚) 等。本發明馬來酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在 9.0±0.1、 16.1士0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0士0.1有特徵峰。進一步限定，本發明馬來酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射 線粉末衍射在9.0士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1、 25.9±0.1、 27.4士0.1有特徵峰。.本發明馬來酸桂哌齊特B晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖2。 本發明馬來酸桂呢齊特B晶型，其熔點為170-172°C。本發明馬來酸桂哌齊特B晶型的製備方法，包括下列方法，但不限於下述方法 方法一避光條件下，馬來酸桂哌齊特加入含水或無水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，乾燥，得馬來酸桂哌齊特B晶型。上述含水或無水極性溶劑包括水、含水或無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇等)，含水或無7jC,乙腈，含水或無水DMF，含水或無水DMSO等。方法二避光條件下，馬來酸桂哌齊特加入含水或無水低極性溶劑中，加熱回流，然後慢慢滴加含水或無水極性溶劑至固體剛好溶解後再回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，乾燥， 得馬來酸桂哌齊特B晶型。上述含水或無水低極性溶劑包括含水或無水烷烴類(如正己垸、正庚垸、環G垸、石油 醚等)，含水或無水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯、苯甲酸丙酯等)，含水或無水酮類(如丙酮、2-丁酮、環己酮等)，含水或無水芳 烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)，含水或無水醚類(如THF、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚) 等。上述含水或無水極性溶劑包括水、含水或無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇、苯甲醇等)，含水或無水乙腈，含水或無水DMF，含水或無水DMSO等。本發明馬來酸桂哌齊特多晶型中含有馬來酸桂哌齊特B晶型。馬來酸桂哌齊特B晶型與 馬來酸桂哌齊特A晶型或其它品型或無定形以任何比例組成的多晶型，均屬於本發明的保護 範圍。優選的馬來酸桂哌齊特多晶型中含有的馬來酸桂哌齊特B晶型佔多晶型總重量的30y。 以上並含有B晶型的特徵峰。同一化合物的結晶條件不同，尤其是結晶溶劑不同，所得結晶形式也可能不同。本發明 人對馬來酸桂哌齊特結晶溶劑進行了篩選，水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、THF或其混合液均符合作為馬來酸桂哌齊特結晶溶劑的特質，可用作馬來酸桂哌齊特結晶的溶劑； 氯仿、丙酮不符合作為馬來酸桂哌齊特結晶溶劑的特質，單用氯仿或丙酮或者兩者任意比例 的混合液作為馬來酸桂哌齊特結晶溶劑，所用的溶劑量太大，不易實施，無法工業化生產， 不適合作為馬來酸桂哌齊特結晶溶劑；但是氯仿或丙酮可以與水、甲醇、乙醇、乙腈等極性 溶劑聯用作為馬來酸桂哌齊特結晶溶劑。通常，存在多種晶型的化合物，只有一種晶型是最穩定的。多晶型物具有從不太穩定向 較穩定形式轉變的傾向。所謂"較穩定形式"的形成，可以是不穩定晶型或無定形向穩定晶 型轉變，或者是多晶型物中的不穩定晶型向穩定晶型轉變，穩定晶型在多晶型物中的百分比 不斷增加，不穩定晶型逐漸減少甚至消失。所以，本發明人考察了馬來酸桂哌齊特A晶型和 B晶型的晶型穩定性，以確定哪種晶型是穩定晶型。考察25'C、 6fTC、光照(8'C、 45001x)條件下，馬來酸桂哌齊特A晶型和B晶型的晶 型穩定性。將A晶型、B晶型分別置於相應條件的環境中，2天後取樣做X-射線粉末衍射圖 譜。分析發現，A晶型有向B晶型轉化的趨勢，25'C條件下A晶型放置2天後樣品的X-射 線粉末衍射圖譜見圖3:而B晶型沒有改變。由試驗結果可知，馬來酸桂哌齊特B晶型為馬 來酸桂哌齊特的穩定晶型，馬來酸桂哌齊特A晶型或者無定形等結晶或非結晶形式均可向馬 來酸桂哌齊特B晶型轉化。由於馬來酸桂哌齊特在光照條件下，易產生順式異構體，可能引起不良反應。本發明人 對馬來酸桂哌齊特B晶型的化學穩定性進行了研究，並與上市馬來酸桂哌齊特作了比較。供試品馬來酸桂哌齊特B晶型，自製；上市馬來酸桂哌齊特，由北京四環製藥有限公司提供，國藥準字H20020124。 考察條件高溫條件將供試品分別置於高溫6(TC條件下放置10天，於第10天取樣測定。 高溼環境將供試品分別置表面皿中，置相對溼度為92.5%條件下放置10天，於第10 天取樣測定。強光照射將供試品分別置照度為4500Lx的光照箱內放置10天，於第10天取樣測定。 考察指標順式異構體、其它雜質。表l穩定性考察考察考察上市馬來酸桂哌齊特馬來酸桂哌齊特B晶型時間條件順式異構體(％)其它雜質(％)順式異構體(％)其它雜質(％)o天-0.0430.0820.0370.02660°C0,0540.1340.0410.044io天高溼0.0530.1240.0310.045光昭 乂 LJ'、、、0.4180.1310.1150.033試驗結果和結論在高溫、高溼、光照條件下放置10天後，上市馬來酸桂哌齊特中，順 式異構體和其它雜質含量均明顯升高，尤其在光照條件下順式異構體含量顯著升高；馬來酸桂哌齊特B晶型中，順式異構體和其它雜質含量有所升高。馬來酸桂哌齊特B晶型與上市馬來酸桂哌齊特比較，順式異構體及其它雜質含量升高均不明顯，化學穩定性較好，而順式異構體具有較大的毒性，對藥物安全性影響較大，所以馬來酸桂哌齊特B晶型具有更好的臨床 應用安全性。

圖1是馬來酸桂哌齊特A晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射 強度(kcps)，橫坐標軸表示衍射角(2"。圖2是馬來酸桂哌齊特B晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射 強度(kcps)，橫坐標軸表示衍射角(20)。圖3是馬來酸桂哌齊特A晶型在25'C條件下放置2天後取樣利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(kcps)，橫坐標軸表示衍射角(20)。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技 術均屬於本發明的範圍。實施例l馬來酸桂哌齊特A晶型的製備一避光下，馬來酸桂哌齊特(5g)，加入無水甲醇25ml，加熱使原料溶解後回流5min， 30min 內滴加入150ml劇烈攪拌的無水乙醚中，滴完後繼續攪拌2h，室溫放置5h，過濾收集晶體， 室溫高真空減壓乾燥6h，得馬來酸桂哌齊特A晶型(4.5g)，熔點127-129。C， HPLC法測含 量為99.6%。實施例2馬來酸桂哌齊特A晶型的製備二參照實施例l操作，將溶劑無水乙醚換為四氫呋喃(THF)，得馬來酸桂哌齊特A晶型(3g)， 熔點128-130。C，含量99.4%。實施例3馬來酸桂哌齊特B晶型的製備一避光下，馬來酸桂哌齊特(2g)，加入無水乙腈40ml，加熱使原料溶解後回流5min，室 溫冷卻，放置24h以後過濾收集晶體，室溫減壓乾燥10h，得馬來酸桂哌齊特B晶型(l.lg)， 熔點170-172°C ， HPLC法測含量為99.7%。實施例4馬來酸桂哌齊特B晶型的製備二避光下，馬來酸桂呢齊特(2g)，加入無水丙酮30ml，加熱回流，然後慢慢滴加入甲醇 至固體剛好溶解後再回流5min,室溫冷卻，放置24h以後過濾收集晶體，室溫減壓乾燥10h， 得馬來酸桂哌齊特B晶型(0.8g)，熔點170-172。C， HPLC法測含量為99.6%。實施例5馬來酸桂哌齊特B晶型的製備三參照實施例4操作，將溶劑甲醇換為水，得馬來酸桂哌齊特B晶型0.7g，熔點170-172 °C ， HPLC法測含量為99.6%。實施例6馬來酸桂哌齊特B晶型的製備四參照實施例4操作，將溶劑甲醇換為乙醇，得馬來酸桂哌齊特B晶型1.6g，熔點170-172 'C ， HPLC法測含量為99.5%。實施例7馬來酸桂哌齊特B晶型的製備五參照實施例4操作，將溶劑甲醇換為乙腈，得馬來酸桂哌齊特B晶型1.5g,熔點170-172 'C， HPLC法測含量為99.7%。實施例8馬來酸桂哌齊特B晶型的製備六參照實施例4操作，將溶劑丙酮換為乙酸乙酯，得馬來酸桂哌齊特B晶型0.9g，熔點 170-172°C， HPLC法測含量為99.5%。實施例9馬來酸桂哌齊特B晶型的製備七避光下，馬來酸桂哌齊特(2g)，加入無水甲醇10ml，加熱使原料溶解後回流5min， -10 。C下冷卻，放置24h以後過濾收集晶體，室溫減壓乾燥10h，得馬來酸桂哌齊特B晶型(1.5g)， 熔點170-172°C， HPLC法測含量為99.8%。
權利要求
1、馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，為馬來酸桂哌齊特A晶型，或者馬來酸桂哌齊特B晶型，或者馬來酸桂哌齊特多晶型。
2、 如權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，所述的馬來酸桂哌齊特A 晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.5±0.1、 19.7±0.1、 22.9±0.1有特徵峰。
3、 如權利要求2所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，所述的馬來酸桂哌齊特A 晶型使用Cu-Ka輻射，以2S角度表示的X-射線粉末衍射在7.5士0.1、 15.5±0.1、 17.4±0.1、 18.5±0.1、 19.7±0.1、 21.1±0.1、 22.9±0.1、 23.8±0.1、 24.6±0.1有特徵峰。
4、 如權利要求2或3所述的馬來酸桂哌齊特A晶型的製備方法，其特徵在於，避光條 件下，馬來酸桂哌齊特中加入含水或無水極性溶劑中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的含水或無 水低極性溶劑中，滴完後繼續攪拌，放置，過濾收集晶體，乾燥，得馬來酸桂哌齊特A晶型。
5、 如權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，所述的馬來酸桂哌齊特B 晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.O士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1有牛寺徵峰。
6、 如權利要求5所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，所述的馬來酸桂哌齊特B 晶型使用Cu-Ka輻射，以2^角度表示的X-射線粉末衍射在9.0士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1、 25.9±0.1、 27.4±0.1有特徵峰。
7、 如權利要求5或6所述的馬來酸桂哌齊特B晶型的製備方法，其特徵在於，避光條 件下，馬來酸桂哌齊特加入含水或無水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，過濾收集晶體， 乾燥，得馬來酸桂哌齊特B晶型。
8、 如權利要求5或6所述的馬來酸桂哌齊特B晶型的製備方法，其特徵在於，避光條 件下，馬來酸桂哌齊特加入含水或無水低極性溶劑中，加熱回流，然後慢慢滴加含水或無水 極性溶劑至固體剛好溶解後再回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，乾燥，得馬來酸桂哌齊特 B晶型。
9、 如權利要求l所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，所述的馬來酸桂哌齊特多晶 型中含有馬來酸桂哌齊特B晶型。
10、 如權利要求9所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特徵在於，所述的馬來酸桂哌齊特多 晶型中含有的馬來酸桂哌齊特B晶型佔多晶型總重量的30%以上並含有B晶型的特徵峰。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及馬來酸桂哌齊特晶型及其製備方法，包括馬來酸桂哌齊特A晶型、B晶型、含有B晶型的多晶型以及這些晶型的製備方法。
文檔編號C07D295/18GK101225075SQ20081000678
公開日2008年7月23日 申請日期2008年2月1日 優先權日2008年2月1日
發明者車馮升 申請人:北京四環製藥有限公司