孕烷x受體拮抗劑在製備調脂與保肝產品中的應用的製作方法

2023-07-01 14:39:21 1

孕烷x受體拮抗劑在製備調脂與保肝產品中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了孕烷X受體拮抗劑在製備調脂與保肝產品中的應用。本發明通過實驗發現，戈米辛E具有拮抗人和齧齒動物孕烷X受體作用，通過抑制新生脂質生成、減少肝細胞對游離脂肪酸的攝取及上調脂肪酸β-氧化相關基因，明顯降低高脂飲食誘導脂肪肝動物模型的肝臟甘油三酯含量，顯著改善脂肪肝模型動物肝組織病理變化。戈米辛E還能防治化學性藥物（對乙醯氨基酚、利福平與異煙肼）所造成的肝損傷。本發明提供了一種靶點明確的無細胞毒的防治脂肪肝、高膽固醇血症與化學性肝損傷的化學實體，可用於單獨製備調脂與保肝藥物，也可與其它成分混合使用製備保健食品。
【專利說明】孕烷X受體拮抗劑在製備調脂與保肝產品中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種天然單體化合物的醫藥用途，尤其涉及具孕烷X受體拮抗作用的天然化合物戈米辛E在製備防治脂肪肝、高膽固醇血症、藥物性肝損傷產品中的用途，屬於生物醫藥領域。
【背景技術】
[0002]脂肪肝(Hepatic steatosis,Fatty liver disease)是多因素導致的肝細胞內脂肪蓄積過多的慢性進展性病變，包括單純性脂肪肝和由其演變發生的脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化及肝癌。隨著社會發展和生活方式的變化，環境汙染、藥物濫用以及酗酒問題的廣泛存在，脂肪肝現已成為世界上最普遍的疾病之一，我國人群中發生率至少達15%，西方國家達20%-30%，並且逐年升高，其機理尚未明晰。目前全世界未有批准用於治療非酒精性脂肪肝的化學實體藥物，也無治療藥物性肝損傷的特效藥。
[0003]孕燒X受體(pregnane X receptor, PXR)是從美國華盛頓大學EST資料庫中分離鑑定而得的一種核受體。PXR是配體依耐性轉錄因子，與親脂性的信號分子結合，調控藥物代謝酶CYP3A、CYP2B、UGT、SULT, GST和轉運蛋白MRPs和OATPs的表達，在機體的防禦機制中發揮著重要的生物調節作用和解毒功能。PXR在肝、腸有豐富的表達，在其它組織如腎、肺等弱表達。作為外源物感受器，其激活配體具有物種特異性:利福平能強激活人PXR(hPXR)，但對嚙齒類動物PXR(rPXR)激活作用微弱，嚙齒類動物PXR激活劑PCN反之。
[0004]近年研究發現PXR在脂代謝過程中扮演著重要角色。激活PXR會導致高膽固醇血症(J Lipid Res.2009,50(10):2004-13.)。過表達PXR的轉基因小鼠會導致肝臟中甘油三酯的聚集，這種PXR介導的脂肪肝不依賴於脂質生成轉錄因子固醇調控元件結合蛋白(sterol regulatory element binding protein lc, SREBP-1c)的激活，而是與月旨肪酸轉位酶⑶36、硬脂醯輔酶A去飽和酶(stearoyl CoA desaturase-1, SQ)_1)及長鏈游離脂肪酸延長酶(long Chain free fatty acid elongase, FAE)的上調相關(J BiolChem.2006,281(21):15013-20)。轉基因和基因敲除小鼠實驗表明，PXR對於CD36的活化是充分必要因素。進一步研究發現，小鼠⑶36基因啟動子上包含有PXR的反應元件DR-3，表明⑶36是PXR的靶基因。Fox家族成員轉錄因子FoxA2，是調節空腹時肝臟脂肪酸分解代謝的關鍵開關，其調控基因包括參與P氧化的肉鹼棕櫚醯基轉移酶IA(Carnitinepalmitoyltransferase, CPT1A)和參與生酮作用的線粒體3_輕-3-甲戍二醯輔酶A合成酶 A2 (mitochnodrail3-hydroxy-3-methylglutarate-CoA synthase2, HMGCS2)。電泳遷移等實驗證實，PXR能直接與FoxA2結合,抑制Cptla及Hmgcs2啟動子的活化,減少機體的能量供給。這些結果均提示PXR的活化參與了脂肪肝的形成。另外在我們研究抗結核藥物利福平與利福平合用所導致的肝損傷機制時，發現PXR的激活能導致化學藥物所導致的肝損傷。

【發明內容】
[0005]本申請發明人在前期藥物篩選工作中，發現五味子的高極性部位對PXR有明顯的激活作用，而低極性部位對hPXR和mPXR具有明顯的拮抗活性，進一步鑑定出低極性部位中對PXR起拮抗作用的化學成分是戈米辛EdC5tl約為86nM，結構式如I所示)。戈米辛E(Gomisin E)可來源於木蘭科五味子Schisandra chinensis (Turcz.)Bail和華中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils等多種植物中，也可人工全合成(JOrg Chem.2005,70(22):8932-41)。目前除了戈米辛E被報導有良好的拮抗血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)作用(Planta Medica2003,69:63-64, IC50 為
4.73 u M)外，未見其有抑制肝臟脂質堆積從而防治脂肪肝形成、抗高膽固醇血症和防治藥
物性肝損傷抗的作用報導。
[0006]
【權利要求】
1.孕烷X受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽在製備調脂和/或保肝產品中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述孕烷X受體拮抗劑為戈米辛E或其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述戈米辛E藥學上可接受的鹽是指其鈉鹽或鉀鹽。
4.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述調脂是指針對脂肪性肝病和/或高膽固醇血症，降低肝臟的甘油三酯和血液中的高膽固醇；所述脂肪性肝病是指原發性脂肪肝、繼發性脂肪肝、高脂血症引起的脂肪肝、糖代謝症候群引起的脂肪肝或藥物性脂肪肝。
5.根據權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述產品包括藥物、保健品。
6.一種用於調脂和/或保肝的藥物，其特徵在於，所述藥物的主要成分為孕烷X受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求6所述的藥物，其特徵在於，所述所述孕烷X受體拮抗劑為戈米辛E或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求7所述的藥物，其特徵在於，所述戈米辛E藥學上可接受的鹽是指其鈉鹽或鉀鹽。
9.根據權利要求6~8任一項所述的藥物，其特徵在於，所述藥物中還含有藥學上可以接受的載體和/或輔料。
10.根據權利要求6~8任一項所述 的藥物，其特徵在於，所述藥物為口服製劑、外用劑型或注射液。
【文檔編號】A61P1/16GK103751184SQ201410010924
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月9日 優先權日:2014年1月9日
【發明者】王來友, 劉威, 唐千捷, 陳濤, 郭姣 申請人:廣東藥學院