一種頭孢磺啶鈉化合物及其新製法的製作方法
2023-07-01 15:18:16 1
專利名稱：一種頭孢磺啶鈉化合物及其新製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢磺啶鈉化合物的精製方法，通過本發明的方法可以得到高純 度的頭孢磺啶鈉產品，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
頭孢磺啶鈉，其化學名稱為[6R_[6R，7i3 (R*) ] ] _4 (氨基甲醯基)_1-[3-[2_羧 基-8-氧化-7-[(苯基磺酸基乙醯胺)]-5_硫雜-1-氮雜二環[4、2、0]辛-2-烯]甲基] 吡啶鐺內鹽鈉鹽，分子式為C22H19N4NaO8S2，分子量為554. 52，結構式為 頭孢磺啶鈉屬於第三代頭孢類抗生素，英文名稱Cefsulodine，又名磺吡苄頭孢菌 素鈉、達克舒林、頭孢磺吡酮等，是由日本武田藥品公司開發研製的第一個抗綠膿桿菌注射 用頭孢類抗生素。臨床上主要用於各種由綠膿桿菌引起的敗血症、肺炎、支氣管炎、支氣管 擴張合併症、腎盂腎炎、膀胱炎、腹膜炎、創傷或燒傷的繼發性感染，療效確切。頭孢磺啶鈉是一種半合成的頭孢類抗生素，以7-ACA為母核。頭孢磺啶鈉的7位 側鏈則顯著地提高了其對P. aeruginosa產生的頭孢菌素酶水解的穩定性。該藥多是以 7-ACA、α-磺基苯乙醯氯進行醯化反應，然後再與異煙醯胺季胺化製得。由於α-磺基苯 乙醯氯較難製備、純化，所以有關於它製備方面的報導很少。
發明內容
本發明的目的在於提供一種頭孢磺啶鈉化合物的精製方法，通過酸化反應、活性 炭吸附和製備色譜柱分離純化達到精製純化的目的，最終得到高純度的頭孢磺啶鈉化合 物，彌補了目前生產的原料純度低的缺陷。本發明提供的頭孢磺啶鈉化合物的精製方法，包括如下步驟(1)將頭孢磺啶鈉粗品溶於水中，然後緩慢加入酸，攪拌反應至溶液的ρΗ為 1. 5-2. 5，產生頭孢磺啶沉澱，抽濾得到頭孢磺啶，其中，所述的酸選自鹽酸、磷酸、草酸、乙 酸中的一種；(2)將上步得到的頭孢磺啶溶解於3-8倍重量的溶劑中，加入溶液總體積 0. 1-0.5% (g/ml)的活性炭，保溫50°C攪拌10-30min，過濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑 選自乙腈、正丁烷、異丙醇和二氯甲烷中的一種；(3)將上步得到的濾液利用製備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精製品，其
3中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為8-10的鹼溶液的混合溶液，所述 的鹼選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種，並且優選氫氧化鈉；固定相填料選自矽膠 或氧化鋁，流速為3. 8-5. 6ml/min，柱溫30-35°C;收集濾液，減壓乾燥，得到精製的頭孢磺啶 鈉。作為本發明一優選實施方案，其中步驟(1)中攪拌反應至溶液的PH值為1. 8-2. 2。作為本發明一優選實施方案，其中步驟(2)加入溶液總體積0. 2-0. 4% (g/ml)的 活性炭，攪拌吸附20-30min。作為本發明一優選實施方案，其中步驟(3)中鹼溶液的pH為8. 5-9. 5。本發明提供的頭孢磺啶鈉化合物的精製方法，通過酸鹼反應、活性炭吸附和製備 色譜分離純化，大大提高了頭孢磺啶鈉的純度和含量，優化了製劑的產品質量，保障了臨床 用藥的安全，本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合於工業化生產。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，但實施例不應被理解為對 本發明保護範圍的限制。實施例1頭孢磺啶鈉的精製(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶於IOOOml水中，然後緩慢加入0. lmol/L的鹽酸，攪 拌反應至溶液的PH為1. 5，產生頭孢磺啶沉澱，抽濾得到頭孢磺啶90. 3g ；(2)將上步得到的90. 3g頭孢磺啶溶解於271g乙腈中，加入0. 35g的活性炭，保溫 50°C攪拌lOmin，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用製備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精製品，其 中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為10的氫氧化鈉溶液的混合溶液； 固定相填料選自矽膠或氧化鋁，流速為3. 8ml/min，柱溫35°C ；收集濾液，減壓乾燥，得到精 制的頭孢磺啶鈉91. 8g，收率91. 8%。實施例2頭孢磺啶鈉的精製(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶於1200ml水中，然後緩慢加入10%磷酸溶液，攪拌 反應至溶液的PH為2. 5，產生頭孢磺啶沉澱，抽濾得到頭孢磺啶89. Sg ；(2)將上步得到的89. Sg頭孢磺啶溶解於718g正丁烷中，加入4g的活性炭，保溫 50°C攪拌30min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用製備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精製品，其 中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為8的碳酸氫鈉溶液的混合溶液；固 定相填料選自矽膠或氧化鋁，流速為5. 6ml/min，柱溫30°C ；收集濾液，減壓乾燥，得到精製 的頭孢磺啶鈉90. Ig,收率90. 1% ο實施例3頭孢磺啶鈉的精製(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶於IOOOml水中，然後緩慢加入lmol/L的草酸溶液， 攪拌反應至溶液的PH為1. 8，產生頭孢磺啶沉澱，抽濾得到頭孢磺啶90. 7g ；(2)將上步得到的90. 7g頭孢磺啶溶解於450g異丙醇中，加入1. Ig的活性炭，保 溫50°C攪拌20min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用製備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精製品，其中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為9的碳酸氫鈉溶液的混合溶液；固 定相填料選自矽膠或氧化鋁，流速為4. 3ml/min，柱溫33°C ；收集濾液，減壓乾燥，得到精製 的頭孢磺啶鈉90. 5g，收率90. 5%0實施例4頭孢磺啶鈉的精製(1)將100g頭孢磺啶鈉粗品溶於1000ml水中，然後緩慢加入5%的乙酸溶液，攪 拌反應至溶液的PH為2. 2，產生頭孢磺啶沉澱，抽濾得到頭孢磺啶91. 0g ；(2)將上步得到的91. 0g頭孢磺啶溶解於520ml 二氯甲烷中，加入2. 4g活性炭，保 溫50°C攪拌25min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用製備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精製品，其 中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為9. 5的氫氧化鈉溶液的混合溶液; 固定相填料選自矽膠或氧化鋁，流速為4. 5ml/min，柱溫30°C ；收集濾液，減壓乾燥，得到精 制的頭孢磺啶鈉89. 6g，收率89. 6%。實施例5結構確證將實施例1-5製備的頭孢磺啶鈉化合物進行質譜分析，進一步進行結構確認。'HNMR (D20) 8 3. 10 (1H, d, J = 18Hz) ,3. 63 (1H, d, J = 18Hz) ,5. 08 (1H, s)， 5. 20 (1H, d, J = 5Hz)，5. 37 (1H, d, J = 15Hz)，5. 66 (1H, d, J = 15Hz)，5. 74 (1H, d, J = 5Hz)， 7. 45-7. 64 (5H, m)，8. 26 (2H, d, J = 6. 5Hz)，9. 04 (2H, d, J = 6. 5Hz)。IR(KBr) cnf1 :3330 (CH，NH)，3200 (0H，broad)，1760 (C = 0，3-lactam)， 1684(-C0NH-)，1616(-C00-)，1555(_NH2， deformation)，1454，1396(C = C, S02)，1200(S02, broad)，1120，1040(_S03_)。
權利要求
一種式(I)所示結構的頭孢磺啶鈉化合物的精製方法，包括如下步驟(1)將頭孢磺啶鈉粗品溶於水中，然後緩慢加入酸，攪拌反應至溶液的pH為1.5 2.5，產生頭孢磺啶沉澱，抽濾得到頭孢磺啶，其中，所述的酸選自鹽酸、磷酸、草酸、乙酸中的一種；(2)將上步得到的頭孢磺啶溶解於3 8倍重量的溶劑中，加入溶液總體積0.1 0.5％(g/ml)的活性炭，保溫50℃攪拌10 30min，過濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑選自乙腈、正丁烷、異丙醇和二氯甲烷中的一種；(3)將上步得到的濾液利用製備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精製品，其中色譜柱使用的流動相為體積比為1∶3的丙酮和pH為8 10的鹼溶液的混合溶液，所述的鹼選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種，並且優選氫氧化鈉；固定相填料選自矽膠或氧化鋁，流速為3.8 5.6ml/min，柱溫30 35℃；收集濾液，減壓乾燥，得到精製的頭孢磺啶鈉。FSA00000205776400011.tif
2.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於步驟(1)中攪拌反應至溶液的PH值為 1. 8-2. 2。
3.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於步驟⑵加入溶液總體積0.2-0. 4% (g/ml)的活性炭，攪拌吸附20-30min。
4.根據權利要求1所述的精製方法，其特徵在於步驟(3)中鹼溶液的pH為8.5-9. 5。
全文摘要
本發明提供了一種頭孢磺啶鈉化合物的精製方法，通過酸鹼反應、活性炭吸附和製備色譜分離純化達到精製純化的目的，最終得到高純度的頭孢磺啶鈉化合物，大大提高了頭孢磺啶鈉的純度和含量，優化了製劑的產品質量，保障了臨床用藥的安全，本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合於工業化生產。
文檔編號C07D501/12GK101891755SQ20101023748
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月27日 優先權日2010年7月27日
發明者王明 申請人:海南永田藥物研究院有限公司