雙胍衍生化合物的製作方法
2023-06-29 00:39:01 1
專利名稱：雙胍衍生化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種雙胍衍生化合物，該雙胍衍生化合物可用作以阿爾茨海默氏症為代表的神經退行性疾病的防治藥物。
背景技術：
穀氨酸在體內發揮興奮性神經遞質的作用，其與腦脊髓損傷、阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、亨廷頓氏症等因神經退行性引起的精神障礙及運動功能障礙有關。穀氨酸的受體分為:N-甲基D-天冬氨酸(以下稱為「NMDA」)受體；#NMDA受體的a -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(下面稱為「AMPA」)受體及海人藻酸受體；代謝偶聯受體。通過穀氨酸或天冬氨酸進行活化，使鈉離子或鉀離子流入細胞內。已知特別是當NMDA受體被活化時，也可使鈣離子流入細胞內，因此其與哺乳動物大腦的記憶、學習的形成、神經成長等相關，但另一方面，NMDA受體過度興奮會使大量的鈣離子流入細胞內，因此產生不可逆轉的大腦神經細胞壞死，引起運動障礙、知覺障礙、異常行為等障礙的後遺症(非專利文獻I 3)。這樣，NMDA受體與各種神經類疾病相關，期待將其抑制劑作為治療這些疾病的藥物，並且作為抑制劑目前報導有美金剛、大環化合物、多胺化合物(專利文獻I 3)。另一方面，酸敏感離子通道la (ASICla)為離子通道的一種，通過其活化，鈉離子流入細胞內，發生去極化。細胞膜的去極化促進NMDA受體的活化，鈉及鈣從活化的NMDA受體流入。通過NMDA受體流入的鈣活化CaMK II，通過該酶使ASICl磷酸化。通過將ASICl磷酸化，使通道活性亢進(非專利文獻4 5)。這樣，正因為ASICla是鈉等的通道之一，因此其與利尿作用、神經退行性疾病等相關，除了將其抑制劑阿米洛利用作利尿藥物以外，還期待其對神經退行性疾病有效(非專利文獻6)。現有技術文獻專利文獻專利文獻1:日本特開2004-262762號公報專利文獻2:日本特開2006-206490號公報專利文獻3:國際公開W02008/059800號公報非專利文獻非專利文獻I:Benveniste, H.等(1984),神經化學(J.Neurochem) ，43，1369.
非專利文獻2:ffilliams K 等(1993),分子藥理學(Mol.Pharmacol).44:851-859.
非專利文獻3:Chris G.Parsons 等(1999)，神經藥理學(Neuropharmacology)38:85-108.
非專利文 獻4:Wemmie A.J.等(2002),神經兀(Neuron)，34:463-477.
非專利文獻5:Gao J.等(2005)，神經元(Neuron)，48:635-646.
非專利文獻6:Xiong Z.-J.等(2004)，細胞(Cell)，118:687-698.
發明內容
本發明要解決的技術問題但是，作為所述NMDA受體抑制劑的美金剛或作為ASICla抑制藥物的阿米洛利的藥理作用並不充分，期望研發各自更加優異的抑制藥物。另一方面，完全沒有關於同時抑制NMDA受體及ASICla兩者的藥物的報告。因此，本發明的技術問題是提供一種新化合物，該化合物可同時抑制與神經退行性疾病等有關的NMDA受體及ASICla兩者，並有益於治療和預防各種神經系統疾病。解決技術問題的技術手段因此，本發明人進行了各種研究，以探索可同時抑制NMDA受體及ASICla兩者的化合物，結果發現具有吡嗪骨架的雙胍化合物可同時抑制NMDA受體與ASICla，並且細胞毒性弱，可用作用於防治及防治阿爾茨海默氏症、帕金森氏症等神經退行性疾病防治的醫藥品，進而完成了本發明。即本發明為下述[I] [16]的內容。[I]通式(I)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，
[化學式I]
權利要求
1.一種雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，其特徵在於，該雙胍衍生物如通式(I)所示，[化學式I]
2.如權利要求1所述的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，其特徵在於，R1表示碳原子數I 8的燒基，可用I 3個選自齒素原子、Cu燒基、Cu燒氧基、硝基、輕基及Cu齒代烷基中的基團進行取代的碳原子數6 14的芳基，或可用I 3個選自滷素原子、C1^6烷基、Cu烷氧基、硝基、羥基及CV6滷代烷基中的基團進行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
3.如權利要求1或2所述的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，其特徵在於，R1表示可用I 3個選自滷素原子、C1^6烷基、C1^6烷氧基、硝基、羥基及CV6滷代烷基中的基團進行取代的C6_14芳基-CV4烷基。
4.一種醫療藥品，其特徵在於，含有權利要求1 3任意一項所述的化合物。
5.一種醫藥組合物，其特徵在於，含有權利要求1 3任意一項所述的化合物及藥學上允許的擔體。
6.如權利要求4或5所述的醫療藥品或醫藥組合物，其特徵在於，其是神經退行性疾病的防治藥物。
7.如權利要求6所述的醫療藥品或醫藥組合物，其特徵在於，神經退行性疾病是阿爾茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷頓氏症。
8.如權利要求1 3任意一項所述的化合物，其特徵在於，其用於神經退行性疾病的防治。
9.如權利要求8所述的化合物，其特徵在於，神經退行性疾病是阿爾茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷頓氏症。
10.通式(I)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物在用於製備神經退行性疾病的防治藥物中的應用，[化學式2]
11.如權利要求10所述的應用，其特徵在於，R1表示碳原子數I 8的烷基，可用I 3個選自齒素原子X1-6焼基、Cu焼氧基、硝基、輕基及Cu齒代焼基中的基團進行取代的碳原子數6 14的芳基，或可用I 3個選自滷素原子、C1^烷基、Cg烷氧基、硝基、羥基及CV6滷代烷基中的基團進行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
12.如權利要求10或11所述的應用，其特徵在於，R1表示可用I 3個選自滷素原子、(V6烷基、CV6烷氧基、硝基、羥基及CV6滷代烷基中的基團進行取代的c6_14芳基-C^4烷基。
13.如權利要求12所述的應用，其特徵在於，神經退行性疾病是阿爾茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷頓氏症。
14.一種神經退行性疾病的防治方法，其特徵在於，給藥通式(I)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物， [化學式3]
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，R1表示碳原子數I 8的烷基，可用I 3個選自齒素原子、Ci_6燒基、Cu燒氧基、硝基、輕基及Cu齒代燒基中的基團進行取代的碳原子數6 14的芳基，或可用I 3個選自齒素原子、C1^6烷基、CV6烷氧基、硝基、羥基及CV6滷代烷基中的基團進行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
16.如權利要求14或15所述的方法，其特徵在於，R1表示可用I 3個選自滷素原子、(V6烷基、(V6烷氧基、硝基、羥基及(V6滷代烷基中的基團進行取代的c6_14芳基-C^4烷基。
全文摘要
本發明提供一種新化合物，該化合物可同時抑制與神經退行性疾病等有關的NMDA受體及ASIC1a兩者，有益於各種神經系統疾病的預防及治療。本發明的化合物為通式(1)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物。式(1)中，X1表示滷素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
文檔編號C07D241/28GK103221396SQ20118005681
公開日2013年7月24日 申請日期2011年12月1日 優先權日2010年12月2日
發明者三宅宗晴, 草間貞, 益子崇 申請人:學校法人日本大學