治療皮膚過敏和感染的方法和組合物的製作方法

2023-06-30 05:59:36

專利名稱：治療皮膚過敏和感染的方法和組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的用於治療皮膚過敏和感染的氟化亞錫組合物。
氟化亞錫產品的儲藏壽命和抗菌效果依賴於活性亞錫離子(Sn+2)的穩定性。局部用的產品在配製時通過添加甘油或其它不溶於水的物質來減少水解和氧化使氟化亞錫達到穩定的目的。水性製劑使用螯合劑來結合氟化亞錫並產生一種亞錫庫既可作為亞錫離子供應源也起到抗氧化劑的作用。Majeti等人(US5,004,597)開發了一種氟化亞錫的多齒穩定體系，使用氯化亞錫作為含有亞錫源的抗氧化劑，利用葡萄糖酸鈉作為螯合劑保護氟化亞錫免受水解。氟化亞錫穩定體系中所用的其它化學試劑包括聚乙烯醇(PVA)、三聚磷酸鹽、乙烯基甲基醚和馬來酸酐的共聚物。然而，使用這些和其它用於穩定氟化亞錫的配合試劑會限制亞錫離子用於治療時的生物可利用度。
綜上所述，需要提供一種更好的氟化亞錫組合物。
本發明人已經證明本發明的改進的組合物能有效地治療皮膚過敏和感染及其綜合症。因此，本發明還提供了一種治療皮膚過敏和感染的方法，包括給需要治療的動物服用有效量的含有氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。
從下列描述中可以明顯地看出本發明的其它特徵和優點，然而，應當明白詳細描述和具體的實施例只是通過舉例的方式說明本發明的優選的實施方式，因為根據這些描述本領域技術人員在本發明的構思和範圍內所作的各種改變和修飾將是顯而易見的。發明的詳細描述本發明的組合物本發明涉及一種改進的包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的氟化亞錫組合物。該組合物在此可以被稱為「本發明的組合物」。
本發明的組合物與含有氟化亞錫而不含有任何鋅化合物的組合物相比，在幾個方面有顯著的改進。首先，氟化亞錫在水性環境中發生水解和氧化結果由於氫氧化錫沉澱而損失了亞錫的生物可利用度。含鋅化合物通過預防亞錫離子發生氧化和水解而穩定氟化亞錫。鋅離子比亞錫離子對水溶液中的氫氧根和其它陰離子的親和性大。因此，本發明的組合物中的鋅將與氫氧根配合而抑制亞錫離子的水解和沉澱。特別是，本發明人已證明，含有葡萄糖酸鋅的氟化亞錫溶液能穩定保持至少3個月而不沉澱。相比之下，不含有葡萄糖酸鋅的氟化亞錫溶液完全沉澱。其次，鋅化合物能緩衝氫離子，促進pH值的升高。這使得組合物更適合皮膚局部使用，因為酸性較大的製劑會刺激皮膚或使皮膚產生灼傷感。第三，本發明人出其不意地發現鋅化合物與氟化亞錫協同作用，加強氟化亞錫的活性。特別是，本發明人已證明，本發明組合物中的氟化亞錫比在不含有鋅化合物的組合物中的兩倍劑量的氟化亞錫的活性還高。因此，在本發明的組合物中氟化亞錫的劑量可以顯著地降低而得到一種毒性小的組合物。
如上所述，本發明的組合物中包含鋅化合物能穩定並且提高氟化亞錫化合物的療效。在組合物中使用含鋅的化合物還有其它優點鋅具有廣為人知的醫治和癒合傷口的性能，具體地說1)鋅是生命所必需的；2)鋅是100多種酶(即醇脫氫羧肽酶)所必需的；3)鋅維持體內維生素A的水平；4)鋅在性器官和繁殖中發揮重要作用；5)鋅在DNA/RNA合成中發揮重要作用；6)鋅能改善細胞介導的免疫；以及7)鋅加入成百上千種皮膚病製劑中有助於維持皮膚細胞的健康。因此，使用這種氟化亞錫的亞錫化合物不會產生如鋅所能產生的這些效益，因為亞錫不是生命所必需的，也不是發揮酶的功能所必需的。
含有鋅的化合物可以是任何含鋅的化合物，包括羧酸鋅和鋅鹽。羧酸鋅優選的是選自葡萄糖酸鋅、酒石酸鋅、蘋果酸鋅、丙酸鋅、檸檬酸鋅和乙酸鋅中的一種或多種。更優選的羧酸鋅是葡萄糖酸鋅。鋅鹽優選的是選自氯化鋅、硫酸鋅、硫酸鋅、焦磷酸鋅、氧化鋅或硫代氰酸鋅。優選的鋅鹽是氯化鋅。
本發明的組合物優選包含濃度為大約0.01％重量-大約10.0％重量的氟化亞錫和一種或多種含量為大約0.05％重量-大約20.0％重量的含鋅化合物。
在一種優選的實施方式中，該組合物包含氟化亞錫和葡萄糖酸鋅。本發明人已經證明，在治療病毒性、細菌性和真菌性感染中，包含氟化亞錫和葡萄糖酸鋅的組合物的藥效比只含有氟化亞錫的組合物明顯高很多。具體說，使用改進的組合物時，你可以使用相當於使用只含有氟化亞錫的組合物時一半數量的氟化亞錫而得到改善的效果。
氟化亞錫的濃度優選為大約0.1％重量-大約8.0％重量，而葡萄糖酸鋅的濃度優選為大約0.5％重量-大約10.0％重量。最優選的是，在非水性介質例如甘油中，該組合物包含0.20％的氟化亞錫和1.5％的葡萄糖酸鋅。
該組合物還可以包含濃度為大約0.5％重量-大約5.0％重量的氯化鋅。在含水量高(即含水＞80％)的組合物中添加氯化鋅會很有用。
本發明的組合物可以包含一種以上的含鋅化合物，例如該鋅化合物可以是葡萄糖酸鋅、氯化鋅和/或乙酸鋅。
該組合物還可以包含一種選自賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、穀氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸和天冬醯胺的必要的或非必要的α、L或D胺基酸。
本發明組合物可以用本領域已知的技術例如Remington’s PharmaceuticalSciences,Eighteenth Edition,Mack Publishing Company中描述的方法配製。該組合物優選為適合表面使用的凝膠、油膏、乳油、乳劑、噴霧劑等。優選的是，本發明的組合物在適合皮膚局部使用的pH值下能保持其生物可利用度。該組合物還可以包含藥學上可接受的稀釋劑或載體包括水、聚羧乙烯、甘油和羥甲基纖維素。
本發明的組合物還可以包含本領域已知的賦形劑，包括填充劑例如糖如乳糖或蔗糖、甘露糖或山梨糖醇纖維素製劑和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及黏合劑例如澱粉糊，例如使用玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、凝膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯基吡咯烷酮。在某些情況下，需要加入崩解劑例如上述的澱粉以及羧甲基澱粉、交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。除上述這些外，助劑最主要的是流動性調節劑和潤滑劑例如矽膠、滑石、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。
本發明的組合物可以包含的添加劑有防腐劑例如對羥基苯甲酸酯(尼巴酯、對羥基苯甲酸甲酯)、山梨酸、氯己啶二葡萄糖酸鹽、苯扎氯銨和十六烷基三甲基溴化銨。
為了加速皮膚對組合物的吸收，可以向組合物中添加滲透促進劑例如二甲基亞碸或牛磺醯基乙醇酸。
可以使用的形成水凝膠的試劑包括明膠和纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素以及合成的聚合物例如聚乙烯醇。使用的形成水凝膠的試劑或其混合物的種類和用量將根據具體所需的粘度而定。
可以使用的添加劑還包括保溼物質例如甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇、丁二醇和多元醇。組合物的用途本發明人證明，本發明改進的組合物能有效地治療皮膚過敏和感染及其綜合症。因此，本發明還提供了一種治療皮膚過敏或感染的方法，包括給需要治療的動物服用有效量的包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。該含鋅化合物優選為葡萄糖酸鋅，並且選擇性地包含氯化鋅。
術語「有效量」是指在用藥期內能有效地達到所需療效的劑量。本發明的組合物的給藥頻率可以是1-6次/天或者根據癒合過程的需要而定。一般療程為1-6次/天，持續幾天，也可以繼續延長到完全緩解所需要的時間。
這裡所用的術語「動物」包括動物王國中的所有成員，優選的是哺乳動物例如人、馬、狗或貓。
術語「皮膚過敏」是指任何對動物皮膚或外皮產生不利影響或過敏的疾病，包括但是不限於昆蟲叮咬、蝨咬、燒傷、牛皮癬、皮炎、痤瘡和表皮感染例如皮下真菌病(孢子絲菌病、藻菌病、phacohypomycosis)；麗線蟎感染；盤尾絲蟲感染(馬頸盤尾絲蟲感染)；皮脂溢性皮炎；嗜皮菌病(剛果嗜皮菌病)；皮膚真菌感染(馬髮癬菌、鬚髮癬菌、疣狀髮癬菌)；虻蠅幼蟲感染(皮下盤菌屬)；或胃蠅幼蟲感染(馬鼻胃蠅赤尾胃蠅)。
術語「感染」是指影響動物的任何感染，包括但是不限於病毒性、細菌性、真菌性和寄生蟲感染。
可以用本發明的組合物治療的病毒性感染包括皰疹病毒例如引發感冒性咽喉炎的單純Ⅰ型皰疹和引發帶狀皰疹的帶狀皰疹病毒；引發疣的乳頭瘤病毒；非洲淋巴細胞瘤病毒；肝炎病毒；引發水痘的水痘-帶狀皰疹病毒；感冒和流行性感冒病毒；人和貓白血病病毒；人類免疫缺損病毒(HIVs)和引發癬的病毒。
可以用本發明的組合物治療的細菌性感染包括鏈球菌、葡萄球菌和嗜皮菌引起的皮膚感染以及與枝原體有關的慢性竇炎。
可以用本發明的組合物治療的真菌性感染包括口腔和陰道的酵母感染；指甲和足(運動足)的真菌感染；馬和牛表皮的真菌感染包括由小孢子菌屬和髮癬菌屬引起的感染。
本發明的組合物特別適用於治療表皮炎例如皮炎和眼炎。本發明人已經證明，這些組合物能有效地治療人患者以及包括馬、貓和狗在內的其它哺乳動物患者的很多炎症。
本發明還提供一種包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物在治療皮膚過敏或感染中的用途。本發明還提供一種包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物在製備治療皮膚過敏或感染的藥物中的用途。
下列非限定性的實施例是對本發明的說明。
實施例組份 重量百分數氟化亞錫0.20葡萄糖酸鋅 1.50甘油98.30組份 重量百分數氟化亞錫0.20葡萄糖酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油96.80
組份 重量百分數氟化亞錫 0.20乙酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油 96.80組份 重量百分數氟化亞錫 0.20葡萄糖酸鋅 2.80氯化鋅 0.50L-賴氨酸 15.50甘油 75.00聚羧乙烯 6.00組份 重量百分數氟化亞錫 0.25葡萄糖酸鋅 1.50氯化鋅 0.50甘油 92.50聚羧乙烯 3.00組份 重量百分數氟化亞錫 0.20丙酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油 96.80組份 重量百分數氟化亞錫 0.20乙酸鋅 2.50氯化鋅 0.50甘油 97.30組份 重量百分數氟化亞錫 0.25葡萄糖酸鋅 2.25
氯化鋅 0.50羥甲基纖維素 30.25甘油 65.50聚羧乙烯 3.25本發明已根據目前被認為是優選的實施例作了描述，然而應當明白，本發明並不限於這些公開的實施例。相反，本發明是要覆蓋在本發明的構思和所附的權利要求書的範圍之內所包括的各種修飾和等同替換。
所有的文獻、專利和非專利文獻在此全文引用的範圍與每個單獨的文獻、專利或非專利文獻特定單個被引用的範圍相同。
表權利要求
1．一種包含氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。
2．權利要求1的組合物，其中含鋅化合物是羧酸鋅。
3．權利要求2的組合物，其中羧酸鋅選自葡萄糖酸鋅、酒石酸鋅、蘋果酸鋅、檸檬酸鋅和乙酸鋅。
4．權利要求2的組合物，其中羧酸鋅是葡萄糖酸鋅。
5．權利要求2的組合物，其中含鋅化合物還包含一種鋅鹽。
6．權利要求5的組合物，其中鋅鹽選自氯化鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、氧化鋅、焦磷酸鋅和硫代氰酸鋅。
7．權利要求5的組合物，其中鋅鹽是氯化鋅。
8．權利要求1的組合物，包含非水介質中的氟化亞錫和葡萄糖酸鋅。
9．權利要求1的組合物，還包含至少一種胺基酸。
10．權利要求9的組合物，其中胺基酸是必要或非必要的L或D胺基酸，選自賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、穀氨酸、絲氨酸、色氨酸、酪氨酸和天冬醯胺酸。
11．權利要求1的組合物，其中氟化亞錫的用量大約為0.01-10.0％重量。
12．權利要求2的組合物，其中羧酸鋅的用量大約為0.05％-10.0％重量。
13．權利要求5的組合物，其中鋅鹽的用量大約為0.05％-10.0％重量。
14．權利要求9的組合物，其中胺基酸的用量大約為0.05％-50.0％重量。
15．權利要求9的組合物，其中胺基酸為L-賴氨酸。
16．權利要求1的組合物包括氟化亞錫 0.20％重量；葡萄糖酸鋅 1.50％重量；和甘油 98.30％重量
17．權利要求5的組合物包括氟化亞錫 0.20％重量；葡萄糖酸鋅 1.50％重量；氯化鋅 0.50％重量；甘油85.5％重量；和聚羧乙烯7.30％重量
18．權利要求5的組合物包括氟化亞錫0.20％重量；葡萄糖酸鋅 1.50％重量；氯化鋅 0.50％重量；L-賴氨酸10.00％重量；甘油60.00％重量；聚羧乙烯2.00％重量；和蒸餾水 24.80％重量
19．一種治療皮膚過敏和感染的方法，包括給需要治療的動物用有效量的含有氟化亞錫和至少一種含鋅化合物的組合物。
20．權利要求19的方法，其中感染是病毒性、細菌性、寄生蟲或真菌性感染。
21．權利要求20的方法，其中病毒性感染是皰疹病毒感染。
22．權利要求20的方法，其中病毒性感染是乳頭瘤病毒。
23．權利要求20的方法，其中真菌感染是由小孢子菌屬或髮癬菌屬引起。
24．權利要求20的方法，其中細菌感染是由鏈球菌、葡萄球菌或嗜皮菌引起。
25．權利要求19的方法，其中表皮感染是燒傷。
26．權利要求20的方法，其中動物是人。
27．權利要求20的方法，其中動物是馬、貓或狗。
全文摘要
公開了一種改進的氟化亞錫組合物。該組合物包含氟化亞錫和至少一種含鋅的化合物。該含鋅的化合物能穩定和預防亞錫離子水解,從而產生了一種更有效的用於治療皮膚過敏和感染的氟化亞錫組合物。
文檔編號A61P31/04GK1311628SQ99809091
公開日2001年9月5日 申請日期1999年6月9日 優先權日1998年6月9日
發明者威廉·J·恩布羅 申請人:威廉·J·恩布羅