一種含二硫鍵可聚合紫杉醇單體及其合成方法
2023-06-28 02:09:46
一種含二硫鍵可聚合紫杉醇單體及其合成方法
【專利摘要】本發明屬於藥物合成【技術領域】，涉及藥物分子改性合成，具體涉及一種新型含二硫鍵可聚合紫杉醇單體及其合成方法。本發明中，利用酯化或醯胺化反應，將化合物二硫代二羧酸一端的羧基與含有羥基或氨基的丙烯酸單體反應，另一端的羧基與紫杉醇類化療藥物上的羥基發生酯化反應，得到含二硫鍵可聚合紫杉醇單體。本發明方法簡單，原料價廉，該單體中二硫鍵的存在賦予其還原性響應性藥物控釋性能，可聚合丙烯酸結構的存在使其易與發生聚合反應，或與其他單體共聚製備藥物控釋系統。
【專利說明】一種含二硫鍵可聚合紫杉醇單體及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物合成【技術領域】，涉及藥物分子改性合成，具體涉及一種新型含二 硫鍵可聚合紫杉醇單體及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 現有技術公開了化療是癌症綜合治療中不可或缺的重要手段，然而大多數化療藥 物在實踐應用過程中存在毒副作用較大的問題。報導公開了紫杉醇對卵巢癌、肺癌、乳腺癌 等具有特殊的細胞毒性，屬新型的抗腫瘤藥物，美國食品藥物管理署（FDA)早在1992年已 批准紫杉醇用於治療卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌。但臨床實踐顯示，紫杉醇在水中溶解 性很低，因此極大地限制了紫杉醇的臨床應用。通常市售的紫杉醇注射液多為紫杉醇的聚 羥乙基蓖麻油（CremopherEL)溶液，使用時需用5%生理鹽水或右旋糖酐稀釋後靜脈注射， 其中的聚羥乙基蓖麻油不僅在體內分解時可使肥大細胞脫顆粒及釋放組織胺，可能導致嚴 重的過敏反應，同時還可在血液中形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響藥物分子向組織間 擴散，以致影響抗腫瘤效果；並且，該種試劑還顯現出對正常細胞較大的毒副作用。因此，尋 找一種合適的紫杉醇藥物控制釋放系統顯得十分必要且緊迫，但目前為止，上市的紫杉醇 新劑型仍未見有能同時滿足緩釋藥物、靶向傳輸和具有高效穩定性要求的款型。
[0003] 研究顯示，紫杉醇藥物控釋體系主要分為共價鍵載藥和非共價鍵載藥。目前較多 研究圍繞非共價鍵載紫杉醇展開，非共價鍵載藥體系一般為核-殼膠束體系，親油的核在 內部和紫杉醇通過分子間作用力結合，親水的殼在外部增加體系的水溶性和生物相容性。 但非共價鍵載藥體系由於載體與藥物之間的相互作用力不強且結合過程可逆，故，膠束體 系多數具有不穩定的特點，進入體內後容易發生突釋，增加了藥物的毒副作用。為了克服以 上缺點，具有靶向性的共價鍵藥物控釋體系越來越引起了本領域技術人員的關注，試圖利 用共價鍵載藥藥物本身的活性位點和載體之間通過共價鍵相連，增加體系穩定性，減少突 釋，提1?藥效。
[0004] 本申請的發明人擬利用二硫鍵在體內血液循環過程中的特點，提供含二硫鍵的可 聚合紫杉醇藥物單體，該單體可進一步發生聚合反應或與其他單體共聚製備納米藥物控釋 系統。為治療惡性腫瘤疾病提供新的途徑和實驗依據，提高癌症患者的長期生存率和生活 質量。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在於提供一種基於二硫鍵共價負載化療藥物紫杉醇的可聚合藥物 單體。更具體的涉及一種含二硫鍵可聚合紫杉醇單體及其合成方法。
[0006] 本發明的合成方法步驟簡單，原料易得，製得的可聚合單體後續應用範圍廣泛，可 進一步製備納米藥物控釋系統，實現在腫瘤細胞中靶向釋放紫杉醇藥物，為治療惡性腫瘤 提供新的途徑。
[0007] 本發明基於穀胱甘肽在腫瘤細胞內的濃度（2?8mM)比其在血漿中的濃度（1? 2μΜ)高1000倍甚至更多，因此，利用二硫鍵在體內血液循環過程中可以長期穩定存在，而 在穀胱甘肽或其他硫醇化合物的作用下會發生斷鍵反應的特點，合成具有還原響應性的藥 物控釋體系，實現載體負載藥物在體內循環時不釋放，進入腫瘤細胞後才發生斷裂反應，釋 放出藥物的含二硫鍵可聚合紫杉醇單體，該單體可進一步發生聚合反應或與其他單體共聚 製備納米藥物控釋系統。
[0008] 更具體的，本發明的含二硫鍵可聚合紫杉醇單體，其特徵在於，通過下述方法合 成：
[0009] 利用酯化或醯胺化反應，將化合物二硫代二羧酸一端的羧基與含有羥基或氨基的 丙烯酸單體反應，另一端的羧基與紫杉醇類化療藥物上的羥基發生酯化反應，製得含二硫 鍵可聚合紫杉醇單體（PTX-DTPA-HEMA);
[0010] 合成路線為：
【權利要求】
1. 一種含二硫鍵可聚合紫杉醇單體，其特徵在於，通過下述方法合成： 利用酯化或醯胺化反應，將化合物二硫代二羧酸一端的羧基與含有羥基或氨基的丙烯 酸單體反應，另一端的羧基與紫杉醇類化療藥物上的羥基發生酯化反應，製得含二硫鍵可 聚合紫杉醇單體（PTX-DTPA-HEMA); 合成路線為：
〇
2. 按權利要求1所述的含二硫鍵可聚合紫杉醇單體，其特徵在於，所述的化合物二硫 代二羧酸選自二硫代二乙酸、二硫代二丙酸、二硫代二苯甲酸中的一種或幾種。
3. 按權利要求1所述的含二硫鍵可聚合紫杉醇單體，其特徵在於，所述的含有羥基或 氨基的丙烯酸單體選自丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥丙 酯、丙烯酸羥丁酯、甲基丙烯酸羥丁酯、丙烯酸-2-羥基丙酯、甲基丙烯酸-2-羥基丙酯、丙 烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、丙烯酸二甲氨基甲酯中的一種或幾種。
4. 按權利要求1所述的含二硫鍵可聚合紫杉醇單體，其特徵在於，所述的紫杉醇類化 療藥物為紫杉醇、多西紫杉醇中的一種或兩種。
【文檔編號】C07D305/14GK104327018SQ201310630380
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年12月1日 優先權日:2013年12月1日
【發明者】胡建華, 楊東, 丁藝, 陳武煉 申請人:復旦大學