咖啡酸苯乙酯類衍生物在製備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途的製作方法
2023-06-28 07:36:11 2
專利名稱：咖啡酸苯乙酯類衍生物在製備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，具體涉及咖啡酸苯乙酯類衍生物在製備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途。
背景技術：
血管形成(angiogenesis)是以現有組織血管為基礎，不斷形成新的血管的過程。 生理情況下的血管形成見於胚胎發育和傷口癒合過程。病理狀態下，大量的血管形成主要見於腫瘤和慢性炎症性疾病。抑制腫瘤血管的生成不僅可以抑制腫瘤細胞的生長和繁殖， 而且對於腫瘤的轉移和復發也具有抑制作用(Carmeliet P，Jain RK. 2000. Angiogenesis in cancer and otherdiseases. Nature. 407(6801) :249_57)。自2004年，世界上第一個抗血管生成的藥物(貝伐單抗(bevacizumab)，商品名為阿瓦斯汀(Avastin)，美國Genentech公司產品)，獲得美國FDA的批准用於腫瘤的治療以來，在短短的幾年內，已有十幾種此類藥物，分別獲得了國際上多個國家的批准上市。 正在進行II期、III期臨床藥試的藥物也達50多個(Folkman J. 2007. Angiogenesis anorganizing principle for drug discovery ？ Nature Review Drug Discovery. 6(4) 273-86)。世界上醫藥研發的巨頭紛紛投入到此類藥物的研發中，其主要原因是此類藥物既能夠有效抑制腫瘤的生長，又對患者的毒副作用比放療和化療藥物明顯減小，而且能夠同時抑制腫瘤的轉移。因此，血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitor)的研究和應用為臨床患者提供了一種新的抗癌手段和途徑。然而，目前用於抗腫瘤血管生成的藥物，主要作用靶點為新生血管的內皮細胞。雖然損毀血管內皮細胞可以抑制血管的生成。但同時也不可避免的損毀了軀體正常的血管 (非腫瘤血管)，特別是當腫瘤患者同時具有動脈粥樣硬化的情況下，以血管內皮細胞為靶點的藥物，往往不可避免地造成血管的損傷，誘發血栓形成等威脅患者生命安全的併發症。 而事實上，腫瘤患者常常是老年人，老年人群也是罹患動脈粥樣硬化的高危人群。因而，現有用於抗腫瘤血管生成的藥物的這些副作用使其臨床應用受到了限制。研究發現，在腫瘤血管形成過程中，除了內皮細胞以外，還有其它的因素影響血管的形成，如血管的外周細胞(pericyte)，血管形成所需要的基質蛋白等，都是影響腫瘤血管形成的不可缺少的因素。因此，研發既具有抑制腫瘤血管形成，同時又不具有潛在的誘發正常非腫瘤組織血栓形成的藥物，具有重要的社會意義和經濟價值。
發明內容
因此，本發明的目的在於提供既具有抑制腫瘤血管形成作用，同時又不會誘發由於內皮細胞損傷而誘發血栓形成的藥物。用於實現上述目的的技術方案如下式(I)所示化合物在製備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途
權利要求
1.式(I)所示化合物在製備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於，R1表示C2-C8的次烯烴基，優選為C2-C3的次烯烴基，更優選為-CH = CH-。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於，R2表示C1-C8的次烷基，優選為C1-C3 的次烷基，更優選為-CH2-CH2-。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的用途，其特徵在於，A1和A2分別獨立地表示芳基或者由滷素、-CN、-OR3、-SR3, -R3、-R3-OR4, -O(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基；優選地，A1和A2分別獨立地表示苯基或者由-O(O)CR4取代基任意取代的苯基；最優選地，A1表示3，4- 二乙醯基苯基，A2表示苯基。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的用途，其特徵在於，式(I)所示化合物為
6.根據權利要求1至5中任一項所述的用途，其特徵在於，所述腫瘤包括各種實體原發性腫瘤、轉移性腫瘤或復發性腫瘤。
全文摘要
本發明提供式(I)所示化合物在製備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途其中，R1和R2分別獨立地表示C1-C8的次烷基、C2-C8的次烯烴基；A1和A2分別獨立地表示芳基、異芳基或者由滷素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR3、-SR3、-R3、-R3-OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR4R5、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-O(O)CR4、-S(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基或異芳基，其中R3表示C1-C4的烷基，R4和R5分別獨立地表示氫，C1-C4的烷基或芳基或取代芳基；以及X和Y分別獨立地表示氧；且式(I)所示化合物不包括咖啡酸苯乙酯。
文檔編號A61K31/222GK102198125SQ201110072140
公開日2011年9月28日 申請日期2011年3月24日 優先權日2010年12月10日
發明者劉俊義, 彭吉潤, 杜燕生, 馬治中 申請人:劉俊義, 彭吉潤, 杜燕生, 馬治中