作為抗癌劑的吲哚衍生物的製作方法

2023-06-20 13:26:36 1

專利名稱：作為抗癌劑的吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及吲哚類化合物和包含該化合物作為抗癌劑的組合物。此外，本發明提供所公開化合物的製備方法、含有它們的組合物以及使用它們的方法，例如作為藥物，尤其是治療癌症的藥物。本申請要求歐洲專利申請第09152089.0號的優先權，該申請通過引用結合到本文中。不限制於任何理論，目前認為，儘管在腫瘤細胞生物學中，MDM2和p53代表關鍵要素，且在對細胞損傷或應激的細胞應答中起主要作用，也儘管本化合物能增加p53的表達， 但由本發明化合物誘出的已證實有效的臨床前抗腫瘤活性，它們似乎不能代表主要的分子靶標。最初的觀測指向在DNA合成和/或複製-應激響應上的直接或間接的效果，作為對所述化合物所觀測到的臨床前抗腫瘤活性的支持。本發明化合物還在缺乏P53、缺乏功能性 P53或具有突變型p53的腫瘤細胞中表現出抗增殖作用，此外，其可使致瘤細胞對化學療法和放射療法敏感。p53是一種腫瘤抑制蛋白，在細胞增殖和細胞生長抑制/凋亡平衡的調節中起關鍵作用。在正常條件下，P53的半壽期非常短，因此在細胞中p53濃度為低的。然而，響應於細胞DNA損傷或細胞應激(例如致癌基因激活、端粒侵蝕、組織缺氧)，p53的濃度增加。 這種P53濃度的增加導致推動細胞進入生長抑制或凋亡過程的許多基因的轉錄的活化。因此，P53的重要功能是預防受損細胞不受控制地增殖，從而保護組織，避免癌的生長。本文所用術語「MDM2」 (鼠雙微體2 :Murine Double Minute 2)指的是經mdm2基因表達所得的蛋白。在此術語的意義內，MDM2包含所有由mdm2編碼的蛋白、其突變體、或者其片狀蛋白 (slice protein)、以及其磷酸化蛋白。此外，如本文所用的那樣，術語「MDM2」包含MDM2同型物，例如MDMX (也稱為MDM4)以及MDM2同系物和其它動物同型物，例如人同系物HDM2或人同型物HDMX。MDM2是一種關鍵的p53功能負調節物。它通過結合至p53的氨基端激活區形成負的自調節環，從而MDM2既能抑制p53活化轉錄的能力也能以p53為目標進行蛋白質水解降解。在正常條件下，這種調節環是維持P53低濃度的原因。
背景技術：
JP 11130750描述了取代的苯基胺基羰基吲哚基衍生物等作為5_HT受體拮抗劑。EP1129074描述了鄰氨基苯甲酸醯胺作為血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，且用於治療血管生成性疾病。W001/422M提供了羧基醯胺基衍生物，用於治療阿茲海默症。EP1317443公開了三環叔胺衍生物，用作為趨化因子受體CXCR4或CCR5調質，用於治療人免疫缺陷病毒和貓免疫缺陷病毒。EP1379239公開了N-(2-芳基乙基)苄胺，作為5_HT6受體拮抗劑。W000/15357提供了哌嗪-4-苯基衍生物，作為MDM2與p53之間的相互作用的抑制劑。EP1137418提供了三環化合物，用於修復P53家族蛋白的構象穩定性。W003/040402提供抑制蛋白質之間相互作用(如MDM2與p53之間相互作用)的化合物。EP1443937描述了取代的1，4_苯二氮草及其作為MDM2-p53相互作用抑制劑的用途。EP1458380提供順-2，4，5-三苯基-咪唑酮， 其抑制MDM2蛋白與類p53肽之間相互作用，並具有抗增殖活性。
EP1519932公開了雙芳基磺醯胺化合物，其結合至MDM2並可用於癌症治療。W02006/03263Uff02007/107543,ff02007/107545,ff02009/019274,ff02009/037308 和TO2009/037343公開了 MDM2與p53之間相互作用的抑制劑。對於具有有效抑制腫瘤細胞生長效果、寬廣的安全分布以及較少的不期望的副作用的有效小分子有著需求。本發明化合物顯示出極好的體外活性以及極好的體內抗腫瘤效果。它們對P450 酶具有低的親和力，這降低不利的藥-藥相互作用風險，容許較寬廣的安全限度。此外，本發明化合物具有低的藥物誘導神經學作用，且具有改善的心血管分布，其可有利地改變化合物的劑量限制性毒性(dose limiting toxicity)。發明描述本發明提供用於治療癌症的化合物、組合物和治療癌症的方法。此外，本發明的化合物和組合物有益於增強化學療法和放射療法的效力。本發明涉及式(I)化合物
權利要求
1.式⑴化合物
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
3.權利要求1或2的化合物，其中R1為羥基Cp6烷基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2為Ch烷基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Z為式(z-1)基團。
6.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Z為式(z-2)基團。
7.權利要求6的化合物，其中R4為羥基和R5為氫。
8.權利要求6的化合物，其中R4為羥基和R5為CV4烷基。
9.權利要求1的化合物，其中所述化合物是具有下式的對映體，
10.權利要求1的化合物，其中所述化合物是具有下式的對映體，
11.用作藥物的權利要求1-10中任一項的化合物。
12.藥用組合物，其包含藥學可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求 1-10中任一項的化合物。
13.權利要求1-10中任一項的化合物用於製備治療癌症的藥物的用途。
14.一或多種抗癌劑和權利要求1-10中任一項的化合物的組合物。
15.製備權利要求1的化合物的方法，其特徵為a)在反應惰性溶劑中，任選在適當的鹼存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應，其中W1為適當的離去基團，或者在適當的催化劑、適當的配體、適當的鹼和適當的溶劑存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應，其中W1為適當的離去基團，
全文摘要
本發明提供式(I)化合物、其治療癌症的用途以及包含所述式(I)化合物的藥用組合物。
文檔編號C07D401/12GK102307868SQ201080007001
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月3日 優先權日2009年2月4日
發明者B·舍恩特傑斯, N·C·I·安布拉爾, S·德康 申請人:詹森藥業有限公司