1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法

2023-06-02 17:11:36 1

專利名稱：1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及l-Boc-4，5- 二氫吡咯-2-羧基類化合物的製備方法。
背景技術：
l-Boc-4, 5- 二氫吡咯_2_羧基類化合物是一類非常重要的醫藥中間體，不僅可以直接做為藥物片斷，而且由於有多個官能團的存在，可以由此衍生出許多其他的中間體而成藥。l-Boc-4, 5- 二氫吡咯_2_羧基化合物直接做為藥物片斷存在於維吉尼黴素中，維吉尼黴素由70% Ml大環內酯和30% SI環狀多肽混合組成，l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基化合物就存在於其主要成分大環內酯中，它只對革蘭氏陽性菌有抑制作用，而且不產生耐藥性。四面體通訊雜誌報導維吉尼黴素還可用於治療由革蘭氏陽性菌所造成的醫院感染(Tetrahedron Lett.:46:2005:7377_7380)。l-Boc-4, 5-二氫吡咯-2-羧基化合物的衍生物也用於製備各類藥物，專利(W02006115918)報導通過將雙鍵加成後的產物用於製備的1-苯磺醯基吡咯-苯胺類衍生物是整合素VLA-4的拮抗劑，對於與整合素VLA-4相關的疾病如哮喘、關節炎及多發性硬化症等有著較好的治療、預防和抑制作用。然而對於這類化合物的合成鮮有報導，歐洲有機化學期刊(European Journalof Organic Chemistry, (20) 3368-3386，2009)報導如下方法合成 l-Boc-4, 5-二氫吡咯-2-羧酸甲酯，通過消除反應來得到烯鍵，但該方法原料非常昂貴，不易得到。
權利要求
1.一種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是製備步驟如下: 第一步反應:以l-Boc-3-羥基吡咯烷為原料，經保護基保護，第二步反應:鋰化試劑條件下加入不同的反應試劑兩步反應得到目標產物，反應式如下:
2.—種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是製備步驟如下: 將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲矽基保護，異丁基鋰條件下和氯甲酸乙酯反應得到化合物1，反應式如下:
3.—種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是製備步驟如下:將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲矽基保護，異丁基鋰條件下和二碳酸二叔丁酯反應得到化合物2，反應式如下:
4.一種l-Boc-4，5- 二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲矽基保護，異丁基鋰條件下通入二氧化碳氣體或乾冰得到化合物3，反應式如下:
5.—種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是將l-Boc-3-羥基吡咯烷用甲氧基甲基保護，異丁基鋰條件下和氯甲酸苄酯反應得到化合物4，反應式如下:
6.根據權利要求1-5所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是第一步反應在溶劑中進行，溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N，N—二甲基甲醯胺中的一種，反應溫度為室溫。
7.根據權利要求6所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是溶劑為N，N—二甲基甲醯胺。
8.根據權利要求1-5所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是第二步反應在溶劑中進行，溶劑為無水四氫呋喃或無水乙醚，反應溫度為-78V。
9.根據權利要求8所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特徵是第二步反應溶劑為無水四氫呋喃。
全文摘要
本發明涉及一種1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的新的製備方法，主要解決現有1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物製備方法少，原料昂貴，從而導致此類化合物市場供應少，價格高的問題。本發明技術方案以1-Boc-3-羥基吡咯烷為原料，經叔丁基二甲矽基或甲氧基甲基保護，異丁基鋰條件下加入不同的反應試劑兩步反應得到目標產物，本發明獲得的1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物是一類非常重要的醫藥中間體。
文檔編號C07D207/22GK103073475SQ20131004763
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月6日 優先權日2013年2月6日
發明者張虎山, 黃應釗, 謝明斯, 沈克峰, 王建功, 于濤, 彭憲, 徐木生, 胡滔, 馬汝建, 林壽忠 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司, 天津藥明康德新藥開發有限公司, 武漢藥明康德新藥開發有限公司, 無錫藥明康德新藥開發有限公司, 上海合全藥業股份有限公司, 上海合全藥物研發有限公司