一類稠合雜芳基衍生物、製備方法及其應用的製作方法

2023-06-02 15:19:41 1

專利名稱：一類稠合雜芳基衍生物、製備方法及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類具有PII抑制劑活性的稠合雜芳基衍生物，以及這類衍生物作為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和抗癌劑的應用。
背景技術：
磷酯醯肌醇(phosphotidylinositol，PI)是在細胞膜中發現的多種磷脂中的一種，在細胞內信號轉導中起重要作用。磷酯醯肌醇3-激酶(Wiosphoinositidd-kinases， PI3Ks)是使磷酯醯肌醇的肌醇環的3位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature, 332, 664)。PII催化磷脂醯肌醇形成3，4_ 二磷酸磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol 3， 4 bisphosphate，PI(3，4))P2)和 3，4，5-三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5 trisphosphate, PI (3，4，5) P3)，引起蛋白激酶C的活化和細胞內鈣動員[MJ Berridge等， Nature,312,315(1984)，Y Nishizuka, Science,225，1365(1984)]。PII根據生理底物特異性可分為I及II，III型。類型I是由PllO催化亞單元和 p85調節亞單元組成的雜二聚體。該家族以調節夥伴和調節機理為基礎進一步被分成類型 Ia (pi 10 α，pi 10 β，pi 10 δ)和類型Hd (pi 10 Y)酶。類型Ia被酪氨酸激酶體系活化，類型 Λ被6蛋白偶聯的受體活化。類型II包括Pi;3KC2a、C2i3和C2 γ亞型，其特徵為在C末端含有C2結構域，已知PI和PI 為II類PII的底物。III類PII底物只有PI。PII 亞型中研究進行得最廣泛的是類型la。類型Ia是由IlOkDa的催化亞單位和85/55kDa的調節亞單位構成的。調節亞單位含有SH2結構域，可由與具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體或癌基因產物磷酸化的酪氨酸殘基結合，誘導PllO催化性亞單位(使其脂類底物磷酸化)的PI3K活性。現在有相當有力的證據表明，類型IaPI3K酶直接或間接地在各種人類癌症中有致腫瘤性(Vivanco and Sawyers, Nature ReviewsCancer，2002，2，489—501)。PI3K 其它亞型對心血管和免疫抑制疾病發生相關。因此，PUK抑制劑可用作抗癌劑而倍受關注，並成為腫瘤領域一大研究熱點。 Wortmannin[H Yano 等，J Biol Chem. ,263,16178，1993]和下式表示的 LY^4002[CJ Vlahos等，J Biol Chem.，269，5241，1994]是兩個已知的第一代廣譜PII抑制劑。它們對 PUK各亞型選擇性小，且毒性大。隨後眾多以PUK為靶點的化合物紛紛進入臨床研究，其中一部分為PI3K選擇性抑制劑，如進入臨床I期的GDC-0941 (Class I PI3K inhibitor, Institute of Cancer Research UK), XL-147 (Class I PI3K inhibitor, Exelixis Inc), 和 PX-866(PI3K α、δ and y isoformsinhibitor, Oncothyreon)；還有部分為 PI3K/ mTOR雙重抑制劑，如進入臨床II期的BEZ235和BGT226 (Novartis AG)，進入臨床I期的 SF-1126(SemaforePharmaceuticals Inc)禾口 XL-765 (Exelixis Inc)。
權利要求
1.如以下通式(I)表示的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的X為S，R4為-H。
3.如權利要求2所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的R1和R2與鄰接的N原子相連成的-NR1R2為-嗎啉代。
4.如權利要求3所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的R3為C1 C4烷基或滷素取代的C1 C4烷基。
5.如權利要求3所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的R3為取代或未被取代的苯基，所述取代基為C1 C4烷基、滷素取代的C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、滷素取代的C1 C4烷氧基、滷素、-NH2、-OH、或-SH。
6.如權利要求3所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的R3為取代或未被取代的1，4'-聯哌啶，所述取代基為C1 C4烷基、滷素取代的C1 C4 烷基、C1 C4烷氧基、滷素取代的C1 C4烷氧基、滷素、-NH2、-OH、或-SH。
7.如權利要求1所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，它選自3-(4-嗎啉代吡嗪並[3『，2' :4，5]噻吩並[3，2-d](2-嘧啶基))苯-1-基乙酸酯； 3-(4-嗎啉代吡嗪並[3『，2' :4，5]噻吩並[3，2-dK2-嘧啶基))苯-1-基苯甲酸3-(4-嗎啉代吡嗪並[3『，2' :4，5]噻吩並[3，2-d](2-嘧啶基))苯-1-基1，4'-聯哌啶-1'-羧酸酯。
8.醫藥組合物，它包含權利要求1所述的稠合雜芳基衍生物或其藥學上可接受的鹽和製藥學上允許的載體。
9.權利要求1的式(I)化合物在製備治療腫瘤藥物中的應用。
10.一種製備權利要求1所述的式(I)化合物的方法，它包括步驟
全文摘要
本發明公開了一種具有PI3K抑制劑活性的稠合雜芳基衍生物、其製備方法以及應用。本發明所述衍生物是磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，具有良好的PI3K抑制作用和癌細胞增殖抑制作用，從而可用作治療腫瘤的治療劑。
文檔編號C07D495/14GK102268014SQ20101019123
公開日2011年12月7日 申請日期2010年6月3日 優先權日2010年6月3日
發明者匡榮仁, 郭建輝 申請人:上海艾力斯醫藥科技有限公司