製備環肽的方法

2023-06-02 15:06:36 1

專利名稱：製備環肽的方法
技術領域：
本發明涉及新穎的環肽以及通過使用經取代的硼酸來製備環肽的方法。
背景技術：
環肽是其中的端胺基與端羧基形成內部肽鍵的多肽。幾種環肽因其有益的藥用特性而聞名。一個範例是作為有效抗真菌劑的棘白菌素(echinocandin)類。環肽可以是天然存在的化合物，但也可以通過全合成或通過天然存在或製備的前驅體的合成或基因改性而得到；後一類稱為半合成的環肽。藥用棘白菌素的例子是環六肽阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、西洛芬淨(cilofungin)和米卡芬淨(micafimgin)，它們可用於治療真菌感染、特別是由麴黴菌(Aspergillus)、芽生菌(Blastomyces)、假絲酵母(Candida)、球孢子菌(Coccidioides)和組織胞漿菌 (Histoplasma)引起的真菌感染。阿尼芬淨、卡泊芬淨和米卡芬淨都是衍生自天然存在的棘白菌素(例如棘白菌素B (echinocandin B)、紐莫康定Atl (pneumocandin A0)或紐莫康定 B0(pneumocandin B0))的半合成環肽。儘管大自然可以提供半合成環肽的複雜化學結構的實質性部分，但是在所有手性中心都在所需結構的許多例子中，隨後化學轉變為有治療活性的衍生物仍然通常需要沒有先例的方法。通常所關注的結構是化學不穩定的和/或易於外消旋並且完全不適用合成有機化學教科書中教導的其他顯而易見的合成操作。因為存在眾所周知易破壞的半醯胺片段，這種化學不穩定性在阿尼芬淨、卡泊芬淨和米卡芬淨中甚至更加顯著。用發酵得到的紐莫康定Btl (2)來製備卡泊芬淨(1)(其中兩種化合物中的R1 = C(O) (CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3))可以充當上述環肽化學的複雜性的例子。
權利要求
1.一種用包含連二醇的第二環肽來製備包含連二醇的第一環肽的方法，其特徵在於 所述第二環肽中的所述連二醇通過與非苯基硼酸和萘基硼酸的經取代的硼酸反應而被保護。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述第一環肽是通式(1)的化合物
3.如權利要求2所述的方法，其包括下列步驟(a)使通式(2)的所述第二環肽與經取代的硼酸I-B(OH)2K應以提供通式(3)的化合物；
4.如權利要求2所述的方法，其包括下列步驟(a)使通式O)的所述第二環肽與經取代的硼酸I-B(OH)2K應以提供通式(3)的化合物；
5.如權利要求2所述的方法，其包括下列步驟(a)使通式的所述第二環肽與經取代的硼酸I-B(OH)2K應以提供通式(3)的化合物；
6.如權利要求2至5中任意一項所述的方法，其中所述R1是C (0) (CH2) 8CH (CH3)
7.如權利要求2至6中任意一項所述的方法，其中通式民-SH的所述化合物是苯硫酚。
8.如權利要求2至7中任意一項所述的方法，其中所述還原通過與硼烷反應來進行。
9.如權利要求2至8中任意一項所述的方法，其中在分子基礎上，所述經取代的硼酸 R5-B(OH)2與通式⑴的所述化合物的比率為1. 1-1. 5。
10.如權利要求2至9中任意一項所述的方法，其中所述經取代的硼酸I-B(OH)2是環己基硼酸或4-叔丁基苯基硼酸。
11.如權利要求1至10中任意一項所述的方法，其中與非苯基硼酸和萘基硼酸的經取代的硼酸I-B(OH)2的所述反應之後進行與苯基硼酸的反應和/或與苯基硼酸的反應相結合。
12.—種通式為(8)的化合物
13.如權利要求12所述的化合物，其中所述隊是C(0) (CH2) 8CH(CH3) CH2CH(CH3) CH2CH3, 並且其中&是環己基或4-叔丁基苯基。
14.如權利要求12至13中任意一項所述的化合物，其中所述&是OH或-S-苯基。
15.環己基硼酸或4-叔丁基苯基硼酸在製備包含連二醇的環肽中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種通過用經取代的硼酸保護的方式來製備環肽的方法。本發明還公開了一種新穎的通式(8)的環肽硼酸酯。
文檔編號C07K7/56GK102421790SQ201080020253
公開日2012年4月18日 申請日期2010年5月6日 優先權日2009年5月7日
發明者託馬斯·杜斯·范德, 狄瑞扎·錢德勒·加戈薩, 羅伯特斯·馬特修斯·帕特·德 申請人:帝斯曼智慧財產權資產管理有限公司