新的軸向取代酞菁配合物、它的製備及其在光動力治療中的應用的製作方法

2023-06-02 15:31:56 1

專利名稱：新的軸向取代酞菁配合物、它的製備及其在光動力治療中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及軸向取代酞菁配合物、它的製備方法及其在光動力治療中的應用。
背景技術：
光動力治療(Photodynamic Therapy)，實質上，是光敏劑的光敏化反應在醫學領域的應用。光動力治療的作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間後(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內的目標可藉助光纖等介入技術導入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發下，啟發了一系列光物理光化學反應，產生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細胞和癌組織)。
目前，光動力治療最主要的用途是癌症的治療，在一些發達國家，光動力治療已成為治療癌症的第四種常規方法。與傳統的療法，如外科手術、化療、放射治療相比，光動力學治療最大的優點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手術，且副作用小，因而備受矚目。
同時，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創傷感染以及皮膚病等非癌症疾病。基於光動力治療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要醫療方法，那麼，作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個重要而誘人的高新技術產業。
光動力治療的關鍵在於光敏劑。至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin(美國FDA於1995年正式批准Photofrin用於臨床治療癌症)，它是從母牛血液中提取的並進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。在國內，北京醫藥工業研究所試生產的血卟啉注射液於1998年獲衛生部批准臨床試用。以上臨床使用的光敏劑顯示了一定的療效，但也暴露了嚴重缺點，例如，最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(650-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩定等，因而臨床應用受到限制，所以開發第二代抗癌光敏劑是國際上的研究熱點。
在研究的光敏劑中，酞菁配合物受到很大的重視，這是因為金屬酞菁配合物具有以下特點與血卟啉相似的骨架結構，但組成結構更穩定；光敏化能力強(當中心離子為Al3+、Zn2+、Si4+等時)；最大吸收波長位於易透過人體組織的紅光區域等。從文獻檢索可知美國CaseWestern Reserve University研製的軸向取代酞菁Pc4具有顯著高的光動力活性，已進入I期臨床試驗。Pc4的特點之一是具有軸向取代基。一般來說，軸向取代的酞菁較之平面取代的酞菁在溶液中更不易形成聚集體(由於軸向取代基的位阻效應的作用)，而聚集體的形成會大幅度地降低光敏劑的光動力活性，故軸向取代的酞菁被認為是有希望的一類光敏劑。但是，Pc4的合成相對較為複雜，成本較高，更重要的是，Pc4不是我國擁有自主智慧財產權的藥物。因此，十分有必要篩選新的有較佳光敏活性的軸向酞菁光敏劑，並儘快申報專利以佔領我國在該領域的制高點。值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和智慧財產權的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主智慧財產權藥物的開發和加快專利保護步伐，才能保證我國在光動力治療這一重要醫療領域的自主權。

發明內容
本發明針對現有的光敏劑所存在的缺陷，提供一種具有較佳光敏活性的新的軸向取代的酞菁配合物。
本發明的第二個目的在於提供一種新的軸向取代的酞菁配合物的製備方法。
本發明的第三個目的在於提供一種新的軸向取代的酞菁配合物在光動力治療中的應用。
本發明的技術方案如下1.新的軸向取代的酞菁配合物，它是由二氯矽酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應的反應物，按相應的投料摩爾比，經過化學反應後製得。
2.新的軸向取代的酞菁配合物的製備方法，包括以下主要步驟(a)將二氯矽酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應的反應物，按相應的投料摩爾比，分散到合適的溶劑中；(b)在氫化鈉或碳酸鉀的存在下，回流反應1小時-3天，通過色譜監控反應終點；(c)通過溶劑法和/或色譜法，去除過量的原料和雜質，純化目標產物。
3.新的軸向取代的酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療中的應用。它的特別之處是因具有軸向取代基而不易形成聚集體，保證了具有較強的光敏活性；結構明確，不存在異構體。
本發明的優點是製備簡單、製備速度快、結構明確、不存在異構體、不易聚集、光敏化能力強等特點，作為光敏藥物在光動力治療中應用具有顯著的價值和優勢。
本發明所指的光動力治療(Photodynamic Therapy)，或稱光化學治療、光動力學治療，其實質上，是光敏劑的光敏化反應在醫學領域的應用。光動力治療的作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間後(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內的目標可藉助光纖等介入技術導入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發下，啟發了一系列光物理光化學反應，產生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細胞和癌組織)。本發明所指的光動力治療可用於癌症的治療(最主要的用途)，以及細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創傷感染以及皮膚病等非癌症疾病。本發明的配合物可作為利用光動力原理治療各種疾病中的光敏劑。


圖1為具有二個軸向取代基的酞菁配合物的結構示意圖；圖2為具有一個軸向取代基的酞菁配合物的結構示意圖；圖3為二(氨基磺醯基)矽酞菁的結構示意圖；圖4為二(葡氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖5為二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基矽酞菁的結構示意圖；圖6為二(4-乙酯基苯氧基)矽酞菁或稱為二(4-乙氧羰基苯氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖7為二(4-丁酯基苯氧基)矽酞菁或稱為二(4-丁氧羰基苯氧基)矽酞菁的結構示意圖；
圖8為二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖9為二(2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖10為二(2-二甲氨基乙氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖11為二(3-二乙氨基苯氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖12為二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)苄氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖13為2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基鋁酞菁的結構示意圖；圖14為2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁的結構示意圖；圖15為3-二乙氨基苯氧基鋁酞菁的結構示意圖；圖16為二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖17為二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)矽酞菁的結構示意圖；圖18為6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基鋁酞菁的結構示意圖；圖19為本發明的一種反應示意圖；圖20為本發明的另一種反映示意圖。
具體實施例方式以下通過實例詳述本發明，但不受其限制。
1.新的軸向取代的酞菁配合物，它是由二氯矽酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應的反應物，按相應的投料摩爾比，經過化學反應後製得。
本發明所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特徵在於中心離子為Si4+或Al3+；當中心離子為Si4+時，具有二個軸向取代基，其結構如圖1所示；當中心離子為Al3+時，具有一個軸向取代基，其結構如圖2所示。
本發明所指的軸向取代酞菁配合物，包括二(氨基磺醯基)矽酞菁，其結構如圖3所示；二(葡氧基)矽酞菁，其結構如圖4所示；二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基矽酞菁，其結構如圖5所示；二(4-乙酯基苯氧基)矽酞菁或稱為二(4-乙氧羰基苯氧基)矽酞菁，其結構如圖6所示；二(4-丁酯基苯氧基)矽酞菁或稱為二(4-丁氧羰基苯氧基)矽酞菁，其結構如圖7所示；二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)矽酞菁，其結構如圖8所示；二(2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基)矽酞菁，其結構如圖9所示；二(2-二甲氨基乙氧基)矽酞菁，其結構如圖10所示；二(3-二乙氨基苯氧基)矽酞菁，其結構如圖11所示；二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)苄氧基)酞菁矽，其結構如圖12所示；2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基鋁酞菁，其結構如圖13所示；2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁，其結構如圖14所示；3-二乙氨基苯氧基鋁酞菁，其結構如圖15所示。
本發明所指的軸向取代酞菁配合物，還包括一類軸向嘧啶氧基取代的矽酞菁和鋁酞菁。本發明所述的嘧啶氧基取代的矽酞菁和鋁酞菁，其特徵在於軸向取代基上具有嘧啶環，嘧啶氧基的嘧啶環上可含有以下任何一種或多種官能團甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。
本發明所述的嘧啶氧基取代的矽酞菁和鋁酞菁，包括二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)矽酞菁，其結構如圖16所示，二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)酞菁矽，其結構如圖17所示，6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基鋁酞菁，其結構如圖18所示。
本發明所述的軸向取代酞菁配合物，可能有不同的命名方法，但其結構特徵是不變的，其結構特徵見圖1-19其相應的結構示意圖。
2.本發明所述的新的軸向取代酞菁配合物的製備方法，包括以下主要步驟(a)將二氯矽酞菁(或一氯鋁酞菁)和含有取代基團的相應的反應物，按一定的投料摩爾比，分散到合適的溶劑中；(b)在氫化鈉或碳酸鉀的存在下，回流反應1小時-3天，通過色譜監控反應終點；(c)通過溶劑法和/或色譜法，去除過量的原料和雜質，純化目標產物。反應示意圖參見說明書附圖19、20。
本發明所述的含有取代基的相應的反應物，包括氨基磺酸；葡萄糖；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；4-丁酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲醯基苯酚；2-二甲氨基乙醇；3-二乙氨基苯酚；嘧啶醇衍生物。
本發明所述的合適的溶劑是指，甲苯，N，N-二甲基甲醯胺，吡啶，四氫呋喃，或它們的混合溶液。
3.本發明的新的軸向取代的酞菁配合物可作為光敏劑用於光動力治療。它的特別之處是因具有軸向取代基而不易形成聚集體，保證了具有較強的光敏活性；結構明確，不存在異構體。
實施例1將0.1g二氯矽酞菁、0.3g氨基磺酸、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為乙醇，真空乾燥後得到暗蘭色的二(氨基磺醯基)矽酞菁，產率為38.3％。
實施例2將0.1g二氯矽酞菁、10ml二乙二乙醇丁醚、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為三氯甲烷。真空乾燥後得到暗蘭色的二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基矽酞菁，產率為21.2％。
實施例3將0.1g二氯矽酞菁、0.4g對羥基苯甲酸乙脂、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為二氯甲烷。真空乾燥後得到暗蘭色的二(4-乙酯基苯氧基)矽酞菁，產率為42.4％.
實施例4將0.1g二氯矽酞菁、0.4g4-氨基-2，6二氯苯酚、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為三氯甲烷。真空乾燥後得到蘭色的二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)矽酞菁，產率為36.9％。
實施例5將0.1g二氯矽酞菁、0.4g2-乙氧基-4-羥基苯甲醛、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流1天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為二氯甲烷。真空乾燥後得到蘭色的二(2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基)矽酞菁，產率為37.8％。
實施例6將0.1g二氯矽酞菁、0.4g2-二甲氨基乙醇、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為丙酮和乙醇混合液(體織比9∶1)。真空乾燥後得到暗蘭色的二(2-二甲氨基乙氧基)矽酞菁，產率為26.4％。
實施例7將0.1g二氯矽酞菁、0.4g2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，洗脫液為乙酸乙脂和乙醇的混合液(體織比8∶2)。真空乾燥後得到暗蘭色的二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)矽酞菁，產率為16.2％.
實施例8將0.1g一氯鋁酞菁、0.4gN，N-二甲胺基乙醇、20mgNaH在10ml甲苯中攪拌，回流3天，減壓旋轉蒸發除去溶劑，固體加100ml水，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解後，通過矽膠層析柱分離純化，得到暗蘭色的2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁，產率為51.3％。
權利要求
1.一種新的軸向取代酞菁配合物，它是由二氯矽酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應的反應物，按相應的投料摩爾比，經過化學反應後製得。
2.根據權利要求1所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特徵在於它包括二(氨基磺醯基)矽酞菁；二(葡氧基)矽酞菁；二(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基矽酞菁；二(4-乙酯基苯氧基)矽酞菁或稱為二(4-乙氧羰基苯氧基)矽酞菁；二(4-丁酯基苯氧基)矽酞菁或稱為二(4-丁氧羰基苯氧基)矽酞菁；二(2，6-二氯-4-氨基苯氧基)矽酞菁；二(2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基)矽酞菁；二(2-二甲氨基乙氧基)矽酞菁；二(3-二乙氨基苯氧基)矽酞菁；二(4-氨基-α，α-二(三氟甲基)苄氧基)矽酞菁；2-乙氧基-4-甲醯基苯氧基鋁酞菁；2-二甲氨基乙氧基鋁酞菁；3-二乙氨基苯氧基鋁酞菁；還包括一類軸向嘧啶氧基取代的矽酞菁和鋁酞菁。
3.按照權利要求2所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特徵在於它的中心離子為Si4+或Al3+；當中心離子為Si4+時，具有二個軸向取代基；當中心離子為Al3+時，具有一個軸向取代基。
4.按照權利要求1或2或3所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特徵在於嘧啶氧基取代的矽酞菁和鋁酞菁的軸向取代基上具有嘧啶環，嘧啶氧基的嘧啶環上含有以下一種或多種官能團甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，氨基，氟基，氯基，三氟甲基。
5.按照權利要求4所述的新的軸向取代酞菁配合物，其特徵在於它包括二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)矽酞菁，二(3-三氟甲基-6-氨基-4-嘧啶氧基)酞菁矽，6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基鋁酞菁。
6.一種新的軸向取代酞菁配合物的製備方法，其特徵在於它包括以下主要步驟(a)將二氯矽酞菁或一氯鋁酞菁和含有取代基團的相應的反應物，按相應的投料摩爾比，分散到溶劑中；(b)在氫化鈉或碳酸鉀的存在下，回流反應1小時-3天，通過色譜監控反應終點。
7.根據權利要求6所述的新的軸向取代酞菁配合物的製備方法，其特徵在於它還包括通過溶劑法或色譜法，去除過量的原料和雜質，純化目標產物。
8.根據權利要求6所述的新的軸向取代酞菁配合物的製備方法，其特徵在於所述的反應物，包括氨基磺酸；葡萄糖；二乙二醇丁醚；4-乙酯基苯酚；4-丁酯基苯酚；2，6-二氯-4-氨基苯酚；2-乙氧基-4-甲醯基苯酚；2-二甲氨基乙醇；3-二乙氨基苯酚；嘧啶醇衍生物。
9.根據權利要求6所述的新的軸向取代酞菁配合物的製備方法，其特徵在於所述的溶劑，包括甲苯，N，N-二甲基甲醯胺，四氫呋喃，吡啶，或它們的混合溶液。
10.一種新的軸向取代的酞菁配合物的應用，其特徵在於它作為光敏劑應用於光動力治療中。
全文摘要
本發明公開了一種新的軸向取代酞菁配合物、它的製備及其在光動力治療中的應用，配合物製備方法的主要步驟是將二氯矽酞菁或一氯鋁酞菁與含取代基團的相應反應物和氫化鈉或碳酸鉀在合適溶劑中回流反應一定時間，通過溶劑洗滌、液相色譜等手段進行分離、純化。本發明的配合物具有製備簡單、製備速度快、結構明確、不存在異構體、不易聚集、光敏化能力強等特點，作為藥物在光動力治療中應用具有顯著的價值和優勢。
文檔編號C07D487/22GK1583762SQ200410013289
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月11日 優先權日2004年6月11日
發明者黃劍東, 黃金陵, 陳耐生, 張國才 申請人:福州大學