酒石酸拉索昔芬中間體的製備方法

2023-06-02 16:33:21

專利名稱：酒石酸拉索昔芬中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，涉及一種製備酒石酸拉索昔芬中間體的新方法，具體涉及一種製備1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷和6-燒氧基-2-苯基-3，4- 二氫萘類化合物的新方法。
背景技術：
酒石酸拉索昔芬(lasofoxifenetartrate),化學名為(5R, 6S) _5,6，7，8_ 四氫-6-苯基-5-[4-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S，3S)_酒石酸鹽，是美國輝瑞公司研發的選擇性雌激素受體調節劑，2009年4月在歐洲批准上市，其片劑商品名為Fablyn。本品在不同的雌激素靶組織內呈現選擇性激動或拮抗作用，對雌激受體ERa和ERi3具有高度的親和性，臨床用於治療絕經後婦女骨質疏鬆症。其結構式如下式(I)所
示:
權利要求
1.一種酒石酸拉索昔芬中間體I的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: A、化合物I在鈀催化劑和無機鹼存在下與苯硼酸進行偶聯反應製得化合物2； B、將化合物2與滷化試劑進行滷化反應生成化合物II； C、化合物II在鈀催化劑和無機鹼作用下與4-羥基苯硼酸進行偶聯反應製得化合物III； D、將化合物III在鹼試劑的作用下與1-(2_氯乙基)吡咯烷或其鹽反應，製得化合物
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟A中，苯硼酸與化合物I的投料摩爾比為0.9 1.6:1，優選1.1 1.4:1 ;所述鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優選四三苯基磷鈀；所述無機鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優選碳酸鈉；步驟B中，所述滷化試劑為三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二醯亞胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一種或幾種，優選三溴化卩比唳。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟C中，4-羥基苯硼酸與化合物II的投料摩爾比為0.9:1 1.6:1，優選1.1:1 1.4:1 ;所述的鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優選四三苯基磷鈀；所述的無機鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優選碳酸鈉或碳酸鉀。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟D中1-(2_氯乙基)吡咯烷或其鹽與化合物III的投料摩爾比為1.1:1 3:1，優選1.8:1 2.4:1 ;所述的鹼試劑選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉氫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉中的一種或幾種，優選碳酸鉀。
5.一種酒石酸拉索昔芬中間體I的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: a、以化合物3為起始原料，與溴苯反應製備得到化合物4； b、將化合物4與滷化試劑反應生成化合物II』，或者先將化合物4與鹼試劑反應，然後加入磺酸酐類化合物或磺醯氯類化合物反應得到化合物II 』 ； C、化合物II 』在鈀催化劑和無機鹼作用下與4-羥基苯硼酸進行偶聯反應製得化合物 III；d、將化合物III在鹼試劑的作用下與1-(2_氯乙基)吡咯烷或其鹽反應，製得化合物
6.根據權利要求 5所述的方法，其特徵在於步驟a中，採用6-烷氧基-1-萘滿酮為起始原料，在醋酸鈀、(±)_1，I』 -聯萘_2，2』 - 二苯膦和叔丁醇鉀的催化下與溴苯反應製備得到化合物4。
7.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於步驟b中，所述滷化試劑為三溴化吡啶嗡、三溴化硼、三溴化磷、三氯化磷或三氯氧磷中的一種或幾種組合，優選三溴化磷；所述鹼試劑所選自鈉氫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉或乙醇鈉中的一種或幾種組合，優選叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；所述磺酸酐類化合物選自對甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、甲基磺酸酐或苯磺酸酐中的一種；所述磺醯氯類化合物選自對甲苯磺醯氯、三氟甲磺醯氯或甲基磺醯氯中的一種；鹼試劑與化合物4的投料摩爾比為I 2.5:1 ;磺酸酐類化合物或磺醯氯類化合物與化合物4的投料摩爾比為I 2.5:1。
8.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於步驟c中，4-羥基苯硼酸與化合物II的投料摩爾比為0.9 1.6:1，優選1.1 1.4:1 ;所述的鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優選四三苯基磷鈀；所述的無機鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優選碳酸鈉或碳酸鉀。
9.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於步驟d中，1-(2_氯乙基)吡咯烷或其鹽與化合物III的投料摩爾比為1.1:1 3:1，優選1.8:1 2.4:1 ;所述的鹼試劑選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉氫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉中的一種或幾種，優選碳酸鉀。
10.一種式II」化合物的製備方法，其特徵在於將化合物4與鹼試劑反應，然後加入磺酸酐類化合物或磺醯氯類化合物反應得到化合物II」 ；
全文摘要
本發明提供一種酒石酸拉索昔芬中間體的製備方法，本方法通過合成6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氫萘類化合物，並在此基礎上製備了酒石酸拉索昔芬關鍵中間體I。本發明提供的方法原料易得，成本低，反應收率高、生產安全可靠，產品純度高，適於工業化生產。
文檔編號C07D295/088GK103113323SQ20131004710
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月5日 優先權日2013年2月5日
發明者蔣玉偉, 黃輝, 包金遠, 張孝清 申請人:南京華威醫藥科技開發有限公司