小白菊內酯滴丸的製作方法

2023-06-30 02:57:26 1

專利名稱：小白菊內酯滴丸的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種以原料小白菊內酯為主要活性成分 的小白菊內酯滴丸。
背景技術：
小白菊內酯為一倍半萜內酯類化合物，分子中含有一a-亞甲基-Y-內酯基 團。對小白菊內酯的研究頗多，歐美用小白菊治療偏頭疼和關節疼痛，其主要成 分為小白菊內酯，小白菊內酯成為近年來國內外學者的熱門研究對象。美國專利 US4758433公開了一種從小白菊中提取有效成分用於治療偏頭痛，其主要藥效成 分為小白菊內酯。PCT/US00/34469公開了用小白菊內酯來抑制癌細胞活性，如可 抑制結腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病癌細胞的生長。美研究人員發 現小白菊內酯可推毀骨髓性白血病細胞，對研製白血病藥物有很大幫助。
廣玉蘭葉在我國有豐富的資源，研究發現在廣玉蘭中也存有小白菊內酯成分。 文獻(趙利琴.望春玉蘭萜類成分及其生物活性研究進展.時珍國醫國藥[J]. 2005.16(4):298-230)記載，玉蘭中富含萜類成分，主要為單萜和倍半萜及其含氧衍 生物。陳興榮等(陳興榮，等.荷花玉蘭化學成分研究.中藥材[J].2000,13(3):159-160) 等對荷花玉蘭進行化學成分研究，從中分離鑑別了三個倍半萜內酯類化合物，分 別為丁香樹脂醇、閉鞘姜酯和小白菊內酯。文獻(Two new germacranolides from M"gwo/f" gra^/Zora. J. Asian Nat Prod Res. 2001,3(2):95-102)報導了從廣玉蘭中分 離的倍半萜內酯類化合物，其中包括2-a-羥基-二氫小白菊內酯、小白菊內酯、木 香內酯等內酯類化合物。 發明內容本發明的目的在於提供一種含有小白菊內酯活性成分的滴丸製劑及其製備方法。
本發明滴丸製劑含有原料小白菊內酯和滴丸基質，其中原料小白菊內酯中小
白菊內酯的含量不低於80%。
本發明中，所用的活性成分是從我國具有廣泛原料藥材來源廣玉蘭葉中提取 分離得到的富含小白菊內酯的提取物，提取物中小白菊內酯的含量大不低於80%。
本發明中從廣玉蘭葉中提取小白菊內酯原料可以通過如下方式實現
玉蘭葉或/和花，粉碎成粗粉，以去離子水浸泡2次，時間分別為24小時、12 小時。經水浸泡後的藥渣甩幹，用低級醇(如乙醇、甲醇、丙酮等)提取至醇提 液原色變淡，合併各次提取液。提取液減壓回收醇溶劑，得浸膏狀提取物，再往 提取物中加入20%~40%的乙醇，回流使提取物溶解或成混懸狀，室溫放涼後，用 有機溶劑(石油醚、己垸)萃取3次，每次溶劑用量約為藥液的0.5 1倍，合併各 次萃取液並減壓濃縮萃取液至約1/4的萃取液體積，萃取液再用80%的乙醇反萃2 次(這樣可以減少被石油醚萃取掉的小白菊內酯，儘管其在石油醚中的溶解度很 小)，合併乙醇萃取液，併入到經有機溶劑萃取後的醇水藥液中，減壓濃縮，使含 醇量小於10%，再用有機溶劑(氯仿、乙酸乙酯、乙醚)萃取，至萃取液顏色變 淡，約需3 4次，合併各次有機溶劑萃取液，既得本發明所述的倍半萜內酯粗品。
本發明提取富含小白菊內酯提取物(總倍半萜內酯類化合物)的方法，是將所得 的倍半萜內酯粗品，經矽膠柱層析分離，用石油醚(己烷)-乙酸乙酯20: 1-1: 20
或石油醚(己垸)-丙酮20: 1-1: 20或氯仿-乙酸乙酯(丙酮)40: 1-1: l梯度洗脫，
UV、 TLC、 HPLC跟蹤檢測，收集含小白菊內酯的流份，合併此流份，減壓濃縮， 得含小白菊內酯的粗品倍半萜內酯，再經加壓反相柱分離，用含水有機溶劑梯度 洗脫，UV、 TLC、 HPLC跟蹤檢測，收集小白菊內酯含量大於75%的流份，回收溶劑，乾燥，既得含小白菊內酯大於等於80%而小於100%的倍半萜內酯類化合物。 收集小白菊內酯含量大於90%的流份，回收溶劑，乾燥，既得小白菊內酯含量大 於等於90%而小於100%的流份。其中所用的反相填料可以是Sephadex-LH20(葡聚 糖凝膠)、ODS(反相矽膠)、MCI-GEL。所用梯度洗脫的含水有機溶劑可以是甲醇-水4: 6-10: 0或乙醇-水4: 6-9: 1。
具體提取小白菊內酯的實施方式可以參照中國專利申請200710099763. 6。 本發明所用的滴丸基質，可以是聚乙二醇或泊洛沙姆中的任一種或者是兩者 的組合，優選為聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
本發明中，活性成分和滴丸基質的重量配比為1:2-10,優選1:2-6。 本發明中，優選的處方為小白菊內酯1重量份，聚乙二醇4000和/或聚乙二醇 6000 2-6重量份，更優選為小白菊內酯1重量份,聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000 2_4重量份，更優選為小白菊內酯1重量份，聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000 3.2 重量份。
本發明滴丸劑的實施方式可以通過如下方式實現
取處方量的滴丸基質，80-10(TC水浴上加熱攪拌至熔融狀態，加入小白菊內酯 的無水乙醇液，充分攪拌均勻，並保持此溫度，蒸去乙醇，備用；對滴丸機儲液 室預熱至滴丸基質溫度，將熔融藥液加入到儲液室中，以每分鐘30±5滴的速度滴 入冷卻液中，收集成型滴丸，插去滴丸表面冷卻劑，乾燥，包裝即得。
具體地，本發明滴丸工藝的製備過程為本發明按組份配比將聚乙二醇置於 水浴上加熱，使之熔融，加入小白菊內酯無水乙醇溶液，攪拌均勻，蒸去乙醇， 80-90'C保溫待用；預熱滴丸機，使儲液室恆溫為藥液溫度，選用滴頭按每丸重45mg 的滴頭；冷卻二甲基矽油至10±2°C，以每分鐘30±5滴的滴速滴制，在閥門口收 集滴丸，濾除冷卻劑，-16-20^冷凍處理24小時以上，置真空乾燥箱中，乾燥，即得成型滴丸。
本發明中，所用的冷卻劑可以是二甲基矽油、液體石蠟、食用植物油中的任 一種。
本發明所得的滴丸，具有藥物起效快、生物利用度高的有點，工藝條件簡單易
行，適合工業化規模生產的特點。本發明小白菊內酯滴丸在5min全部溶散，有利 於藥物起效，在抗腫瘤上能更好的發揮其治療作用。 具體實施例 實施例1
從廣玉蘭葉中製備提取小白菊內酯
總倍半萜內酯的製備稱取廣玉蘭葉10kg,粉碎成粗粉，用去離子水浸泡兩 次，分別浸泡24h、 12h，過濾，棄水提液，濾渣甩幹，用95%的乙醇滲漉提取3 次，溶劑用量為藥材量的8倍，合併乙醇提取液，6(TC下減壓濃縮至浸膏狀，加 30。/。的乙醇3L回流，使浸膏成混懸狀溶解，以石油醚萃取三次，每次石油醚用量 為3000mL,合併石油醚萃取液，4(TC下減壓回收石油醚溶劑至約2000mL，以80% 的乙醇反萃石油醚兩次，每次1000mL，合併乙醇萃取液，併入到醇水混合藥液中， 6(TC減壓濃縮，加8%的乙醇1L使濃縮液成混懸狀，再用氯仿萃取三次，每次氯 仿用量為2000mL，合併氯仿萃取液，5(TC下減壓濃縮，真空乾燥，得總倍半萜內 酯210,35g，取50g，乙醇溶解，30~60目的矽膠拌樣，另稱取矽膠(200 300目)2kg， 幹法裝入玻璃柱中，柱內徑x長度為80xl00cm，將矽膠拌樣樣品裝在淨矽膠上， 樣品上再覆蓋一層淨矽膠和脫脂棉，先用流動相石油醚-丙酮10: 1洗脫，至洗脫 液顏色變淡、無所需成分下來時結束，再用石油醚-丙酮4: 1洗脫，UV、 TLC、 HPLC跟蹤檢測，收集含小白菊內酯的流份，合併，5(TC下減壓回收溶劑至幹，用 儘量少的甲醇溶解，上ds反相矽膠柱，柱內徑x長度為60x800 mm，先用乙醇-水40: 60洗脫，至洗脫液顏色變淡，改用乙醇-水68: 32系統洗脫，UV、 TLC、 HPLC跟蹤檢測，收集小白菊內酯含量大於83%的流份，合併，6(TC下減壓回收溶 劑，冷凍乾燥，得富含小白菊內酯的倍半萜內酯類化合物7.3g， HPLC檢測，小白 菊內酯的含量為89.24%。
實施例2
滴丸處方
小白菊內酯提取物 5g聚乙二醇4000 50g
將50g聚乙二醇4000至燒杯中，9(TC水浴上加熱使熔融，攪拌均勻；另取小 白菊內酯提取物5g，以15ml無水乙醇加熱溶解後加至上述熔融基質中，攪拌均勻， 揮去乙醇，保溫待用；將滴丸機預熱到90°C±2°C，液體石蠟冷卻至10±2°C，滴 頭選用按每丸重45mg的滴頭，調節滴嘴與冷卻液面的距離,將藥液倒入儲液室後， 啟動閥門，將藥液逐滴滴入冷卻劑中，滴速約為35滴/分，於收集口收集滴丸，用 紗布吸除表面冷卻劑，冰箱冷凍室(-18°C)冷凍處理24小時，置真空乾燥箱中， 常溫真空乾燥，即得。
實施例3
滴丸處方
小白菊內酯提取物 5g聚乙二醇6000 10g
將10g聚乙二醇4000至燒杯中，95。C水浴上加熱使熔融，攪拌均勻；另取小 白菊內酯提取物5g，以10ml無水乙醇加熱溶解後加至上述熔融基質中，攪拌均勻， 揮去乙醇，保溫待用；將滴丸機預熱到95°C±2°C， 二甲基矽油冷卻至10±2°C， 滴頭選用按每丸重45mg的滴頭，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入儲液室 後，啟動閥門，將藥液逐滴滴入冷卻劑中，滴速約為25滴/分，於收集口收集滴丸， 用紗布吸除表面冷卻劑，冰箱冷凍室(-18'C)冷凍處理24小時，置真空乾燥箱中，常溫真空乾燥，即得。
實施例4
滴丸處方
小白菊內酯提取物 5g聚乙二醇6000 30g
將30g聚乙二醇4000至燒杯中，9(TC水浴上加熱使熔融，攪拌均勻；另取小 白菊內酯提取物5g，以15ml無水乙醇加熱溶解後加至上述熔融基質中，攪拌均勻， 揮去乙醇，保溫待用；將滴丸機預熱到90°C±2°C，食用大豆油冷卻至10±2°C， 滴頭選用按每丸重45mg的滴頭，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入儲液室 後，啟動閩門，將藥液逐滴滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分，於收集口收集滴丸， 用紗布吸除表面冷卻劑，冰箱冷凍室(-18'C)冷凍處理24小時，置真空乾燥箱中， 常溫真空乾燥，即得。
實施例5
滴丸處方
小白菊內酯提取物 5g 聚乙二醇4000 16g
將16g聚乙二醇4000至燒杯中，9(TC水浴上加熱使熔融，攪拌均勻；另取小 白菊內酯提取物5g，以10ml無水乙醇加熱溶解後加至上述熔融基質中，攪拌均勻， 揮去乙醇，保溫待用；將滴丸機預熱到9(TC土2。C，食用菜籽油冷卻至10±2°C， 滴頭選用按每丸重45mg的滴頭，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入儲液室 後，啟動閥門，將藥液逐滴滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分，於收集口收集滴丸， 用紗布吸除表面冷卻劑，冰箱冷凍室(-18"C)冷凍處理24小時，置真空乾燥箱中， 常溫真空乾燥，即得。
實施例6
滴丸處方小白菊內酯提取物 5g 泊洛沙姆188 12.5g
將12.5g泊洛沙姆188至燒杯中，8(TC水浴上加熱使熔融，攪拌均勻；另取小 白菊內酯提取物5g，以10ml無水乙醇加熱溶解後加至上述熔融基質中，攪拌均勻， 揮去乙醇，保溫待用；將滴丸機預熱到90°C±2°C，液體石蠟冷卻至10±2°C，滴 頭選用按每丸重45mg的滴頭，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入儲液室後， 啟動閥門，將藥液逐滴滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分，於收集口收集滴丸，用 紗布吸除表面冷卻劑，冰箱冷凍室(-18°C)冷凍處理24小時，置真空乾燥箱中， 常溫真空乾燥，即得。
實施例7
滴丸處方
小白菊內酯提取物 5g 聚乙二醇12.5 泊洛沙姆188 5g
將聚乙二醇4000 12.5g、 5g泊洛沙姆188至燒杯中，85。C水浴上加熱使熔融， 攪拌均勻；另取小白菊內酯提取物5g，以10ml無水乙醇加熱溶解後加至上述熔融 基質中，攪拌均勻，揮去乙醇，保溫待用；將滴丸機預熱到9(TC土2。C， 二甲基矽 油冷卻至10士2。C，滴頭選用按每丸重45mg的滴頭，調節滴嘴與冷卻液面的距離， 將藥液倒入儲液室後，啟動閥門，將藥液逐滴滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分， 於收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，冰箱冷凍室(-18°C)冷凍處理24
小時，置真空乾燥箱中，常溫真空乾燥，即得。
權利要求
1、一種小白菊內酯滴丸，其特徵是含有活性成分小白菊內酯和滴丸基質。
2、 如權利要求1所述的小白菊內酯滴丸，其特徵是小白菊內酯與滴丸基質的重量比為1:2-10。
3、 如權利要求2所述的小白菊內酯滴丸，其特徵是小白菊內酯與滴丸基質的 重量比為1:2-6。
4、 如權利要求1所述的小白菊內酯滴丸，其特徵是所述活性成分小白菊內酯 中小白菊內酯的含量不低於80%。
5、 如權利要求1所述的小白菊內酯，其特徵是所述滴丸基質可以是聚乙二醇 或泊洛沙姆中的任一種或兩種。
6、 如權利要求5所述的小白菊內酯，其特徵是所述的滴丸基質為聚乙二醇 4000和/或聚乙二醇6000。
7、 如權利要求6所述的小白菊內酯滴丸，其特徵是小白菊內酯1重量份，聚 乙二醇4000和/或聚乙二醇6000 2-6重量份。
8、 如權利要求7所述的小白菊內酯滴丸，其特徵是小白菊內酯l重量份，聚 乙二醇4000和/或聚乙二醇6000 3.2重量份。
9、 一種製備如權利要求1至8中任一項權利要求所述的小白菊內酯滴丸的方 法，其特徵是包括如下步驟(1) 取滴丸基質，80-10(TC的水浴上加熱，充分攪拌熔融；(2) 取原料小白菊內酯，以少量無水乙醇溶解，加入到上述熔融基質中，充 分攪拌均勻，保溫，加入到預先預熱好的與基質溫度相同的滴丸機中， 滴入到冷卻液中，收集滴丸，即得。
10、 如權利要求9所述的方法，其特徵是所述的冷卻液可以是二甲基矽油、食 用植物油、液體石蠟中的任一種。
全文摘要
本發明涉及一種抗腫瘤製劑小白菊內酯滴丸處方及其製備工藝，具體由活性成分小白菊內酯和聚乙二醇組成，製備時，將滴丸基質聚乙二醇加熱熔融後，將小白菊內酯的無水乙醇液加入到熔融基質中，攪拌均勻，揮去乙醇後滴入到冷卻劑中，收集成型滴丸即得。
文檔編號A61K31/365GK101444504SQ20071017821
公開日2009年6月3日 申請日期2007年11月28日 優先權日2007年11月28日
發明者張樹祥, 熊國裕 申請人:北京星昊醫藥股份有限公司