一種基於減壓結晶技術的高純度鵝去氧膽酸製備方法
2023-06-29 12:33:06 1
專利名稱：一種基於減壓結晶技術的高純度鵝去氧膽酸製備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥原料鵝去氧膽酸的製備方法，特別涉及ー種基於減壓結晶技術的適合規模化生產製備高純度鵝去氧膽酸製備方法，屬於醫藥生物技術領域。
背景技術：
鶴去氧膽酸(Chenodeoxycholicacid, CDCA),又名 3 a , 7 α - ニ輕基 _5_ β -膽燒酸。CDCA為無色針狀結晶，無臭、味苦。幾乎不溶於水，易溶於こ醇、冰こ酸、微溶於氯仿，是目前世界上用量最大的治療膽結石藥物之一，同時也是合成熊去氧膽酸和其他留體化合物的主要醫藥中間體原料。
傳統的⑶CA的製備方法普遍存在產品收率較低，純度不高的缺陷。在上世紀80年的使用的酒精法和鹽析法方法落後繁瑣，所得產品純度較低，僅60%左右(商業部動物生物製藥學，人民衛生出版社，1980 :256)。在上世紀90年代後，陸續使用鋇鹽或鈣鹽沉澱法，エ藝程序有明顯優化和改善，但產品純度很難達到90%，產品收率也不高，約70%左右(潘現軍、張曉梅，從豬膽膏中分離純化鵝去氧膽酸的新エ藝，河北醫藥，2006，28(6)147-148)。隨著鵝去氧膽酸以及熊去氧膽酸在醫藥市場的廣泛使用，國內外對於高純度的鵝去氧膽酸醫藥原料的需求逐年増加，ー種以家禽膽汁為原料的高效、簡潔、適於エ業化規模生產的高純度鵝去氧膽酸製備エ藝成為醫藥原料生產領域的重大需求。
發明內容
本發明公開了ー種基於減壓結晶技術進行高純度鵝去氧膽酸生產製備的方法，其具體特徵包括包括以下步驟a.膽汁的鹼水解；b.粗品酸沉澱；c.粗品的提取；d.減壓結晶；e乾燥粉碎。在步驟a膽汁的鹼水解步驟使用的鹼可以為氫氧化鈉或者氫氧化鉀,最優使用氫氧化鈉；鹼的使用量為膽汁質量的I % 20%，最優使用量為10%;鹼水解的溫度為90 150°C，最優水解溫度為11 (TC ;鹼水解的時間為10 30小時，最優水解時間為24小吋。在步驟b粗品酸沉澱步驟使用的酸可以為硫酸、磷酸或鹽酸，最優使用鹽酸；酸沉澱的pH值範圍I. O 4. 0，最優pH值為2. 5 ;酸沉澱的溫度為4 20°C，最優沉澱溫度為10°C ;酸沉澱的時間為3 10小吋，最優沉澱時間為8小吋。在步驟c粗品回流提取步驟使用的溶劑為こ酸こ酷；溶劑的使用量為粗品質量的5倍 20倍，最優使用量為10倍；提取的溫度為50 80°C，最優溫度為70°C ;提取的時間為3 10小吋，最優提取時間為8小吋。在步驟d減壓結晶步驟粗品提取液濃縮方法可以為常壓濃縮或者減壓濃縮，最優使用減壓濃縮；濃縮液質量為提取液質量的25% 66%，最優為30% ;結晶時保持的真空度為O. 4 O. 8MPa最優為為O. 55MPa ;結晶溫度為O 20°C，最優溫度為10°C ;結晶的時間為10 30小時，最優時間為24小時
具體實施例方式前處理取冷凍雞膽，解凍後剪破膽囊，收集膽汁，稱重250kg。 鹼水解取雞膽汁250kg加入搪瓷反應釜，加入氫氧化鈉25kg，攪拌溶解後蒸汽加熱升溫至110±5°C，溫度到達110°C後攪拌保溫反應24小吋。酸沉澱水解液放冷降溫至10°C左右，在攪拌條件下緩緩加入8mol/L的鹽酸溶液，至pH值為2. 5左右，靜置放置8小吋。 こ酸こ酯提取發出酸沉澱液離心甩慮，收集沉澱，用純水反覆洗滌至中性，80°C鼓風乾燥10小時，得粗品107kg，投入反應釜中，加入こ酸こ酯溶劑1070kg，蒸汽加熱升溫至70°C左右，攪拌提取8小時，發出，離心甩慮收集濾液，為粗品提取液。減壓結晶濾液抽入球形濃縮器內，常壓蒸汽加熱濃縮至357kg，載抽入結晶器內。密閉抽真空至O. 55Mpa左右，降溫至10°C左右，靜置結晶24小時，放出，甩慮收集鵝去氧膽酸結晶。乾燥粉碎結晶至80°C鼓風乾燥10小時，粉碎，得鵝去氧膽酸產品89. 7kg。
權利要求
1.一種基於減壓結晶技術進行高純度鵝去氧膽酸生產製備的方法，其具體特徵包括包括以下步驟a.膽汁的鹼水解；b.粗品酸沉澱；c.粗品的提取；d.減壓結晶；e乾燥粉碎。
2.基於權利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產製備方法，其中在步驟a膽汁的鹼水解步驟使用的鹼可以為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，最優使用氫氧化鈉；鹼的使用量為膽汁質量的1% 20%，最優使用量為10% ;鹼水解的溫度為90 150°C，最優水解溫度為IlO0C ;鹼水解的時間為10 30小時，最優水解時間為24小時。
3.基於權利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產製備方法，其中在步驟b粗品酸沉澱步驟使用的酸可以為硫酸、磷酸或鹽酸，最優使用鹽酸；酸沉澱的pH值範圍I. O 4.0，最優PH值為2. 5 ;酸沉澱的溫度為4 20°C，最優沉澱溫度為10°C ;酸沉澱的時間為3 10小時，最優沉澱時間為8小時。
4.基於權利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產製備方法，其中在步驟c粗品回流提取步驟使用的溶劑為乙酸乙酯；溶劑的使用量為粗品質量的5倍 20倍，最優使用量為10倍；提取的溫度為50 80°C，最優溫度為70°C;提取的時間為3 10小時，最優提取時間為8小時。
5.基於權利要求I所述的高純度鵝去氧膽酸生產製備方法，其中在步驟d減壓結晶步驟粗品提取液濃縮方法可以為常壓濃縮或者減壓濃縮，最優使用減壓濃縮；濃縮液質量為提取液質量的25% 66%，最優為30% ;結晶時保持的真空度為O. 4 O. 8MPa最優為為O. 55MPa ;結晶溫度為O 20°C，最優溫度為10°C ;結晶的時間為10 30小時，最優時間為24小時。
全文摘要
本發明公開了一種基於減壓結晶技術的高純度鵝去氧膽酸製備方法，屬於醫藥生物技術領域。該方法涉及步驟如下a.膽汁的鹼水解；b.粗品酸沉澱；c.粗品的提取；d.減壓結晶；e乾燥粉碎。本方法獲得的鵝去氧膽酸產品純度不低於98％，收率不低於85％，操作簡單、成本便宜，適合用於規模化鵝去氧膽酸的生產製備。
文檔編號C07J9/00GK102659891SQ20121010681
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月12日 優先權日2012年4月12日
發明者周士偉, 王加友 申請人:淮北市恆通生物科技有限公司