一種具有第一和第二活性藥物的製劑的製作方法

2023-05-30 00:26:16 1

專利名稱：一種具有第一和第二活性藥物的製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有第一和第二活性藥物的製劑及其在製備II型糖尿病的藥物中的用途。
背景技術：
目前人們已經使用許多技術來提供控制釋放的和緩釋的藥物劑型以維持藥物治療血清濃度和減少由於患者缺乏順從性所引起的藥物劑量不足帶來的影響。例如，現有技術已經公開了緩釋片劑，其具有被半透膜包裹的滲透活性的藥物芯。這些片劑的功能是通過使體液中的水溶性成分例如胃腸液滲透過包衣膜並溶解活性成分，從而所產生的藥物溶液可通過包衣膜中的通道釋放出來。或者，如果活性成分在滲透液中不溶解，它可以通過膨脹劑如水凝膠通過通道。在美國專利Nos. 3，845，770 ;3，916，899 ;4，034，758 ;4，077，407和4，783，337中公開了這些滲透性片劑系統的某些代表性的實例。美國專利No. 3，952，741公 開了一種滲透性裝置，其中只有在膜內已經具有足夠的壓力而能在膜的薄弱部分上使膜裂解或破裂後，活性劑才從被半透膜包裹的芯釋放。目前，人們已經努力對在上述引用的專利中所描述的基本滲透裝置進行了改進以提供對活性成分更好的控制釋放。例如，美國專利Nos. 4，777，049和4，851，229描述了包括包裹芯的半透膜的滲透劑型。該芯包含一種活性成分和一種調節劑，其中所述調節劑使活性成分通過半透膜上的通道以脈衝方式釋放。更進一步的改進包括改進包裹活性芯的半透膜，例如美國專利Nos. 5，178，867，4，587，117和4，522，625中所述那樣改變成膜成分的比例，或者例如美國專利Nos. 5，650, 170和4，892，739中所述那樣增加包裹活性芯的包衣的數目。某些使用抗高血糖藥物例如鹽酸二甲雙胍的控制釋放或緩釋製劑已被限制於使用膨脹或膠凝劑來控制藥物從劑型中釋放。該受限制的研究由W096/08243公開的內容和購自Bristol-Myers Squibb Co.的鹽酸二甲雙胍控制釋放產品GLUCOPHAGETM XR所例證。在美國專利No. 4，687，777中已描述了噻唑烷二酮衍生物。這些化合物在聯合治療中的治療作用已被進一步地描述於在美國專利Nos. 5，859，037 ;5，952，356 ;5，965，584 ；6，150，384 和 6，172，090 中。在本領域中已經公開使用包含抗高血壓藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合的藥物劑型。例如，EPOO 749751(將其引入本文作為參考)公開了包含胰島素增敏劑(其可以為噻唑烷二酮化合物)的藥物組合物，並包含其它抗糖尿病藥。更特別地，EPOO 749751公開了優選的胰島素增敏劑是吡格列酮，其可以與其它抗糖尿病藥例如二甲雙胍、苯乙雙胍或丁基雙胍組合，並且進一步地這些藥物可以與常規賦形劑組合(混合和/或包衣)來提供掩蓋氣味或緩釋。抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物組合的另一個實例是美國專利No. 6，011，049 (將其引入本文作為參考)。該專利公開了以緩釋形式比如滲透泵或皮膚貼片包含吡格列酮或曲格列酮和二甲雙胍的單一藥物組合物。其它將抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合可發現於美國專利Nos. 6，524，621 ;6，475，521 ;6，451，342和6，153，632和 PCT 專利申請 WOO1/3594 和 WOO1/3594 中。在本領域中也已知W099/47125和美國專利No. 6，099，862中公開了用立即釋放包衣來包衣的二甲雙胍滲透片劑，所述包衣包含抗高血糖或降糖藥物。CN100544717C公開了一種具有第一和第二活性藥物的藥物劑型，其中採用的是低粘性水溶性粘合劑這一常規技術，並未創造性地涉及高粘性或水不溶性粘合劑。

發明內容
本發明的內容在於提供一種具有第一和第二活性藥物的製劑，所述製劑包括a)控制釋放片芯，其含有抗高血糖藥物和至少一種藥學上可接受的賦形劑；和
b)速釋包衣層，該包衣層包括立即釋放的第二活性藥物和高粘性水溶性粘合劑或水不溶性粘合劑。優選地，第一活性藥物為二甲雙胍及其藥學上可接受的鹽，或者第二活性藥物為吡格列酮及其藥學上可接受的鹽。進一步優選地，所述製劑包括a)控制釋放片芯，其中包含約60% 90%的第一活性藥物、5% 40%的粘合劑、0 20%的吸收促進劑及0 3%的潤滑劑；b)半透膜；c)速釋包衣層，該包衣層含有第二活性藥物、高粘性水溶性粘合劑或水不溶性粘合劑及吸收促進劑或表面活性劑。進一步優選地，在20°C作為2%的水溶液測定時，所述高粘性水溶性粘合劑具有大於6mPa. s的粘度。進一步優選地，立即釋放層的粘合劑為羥丙甲基纖維素或者丙烯酸樹脂。本發明所提供的藥物製劑克服了現有技術中的技術偏見，大膽採用了非常規的粘合劑，取得了較現有技術相當甚至更好的成藥效果及藥效表現。
具體實施例方式以下提供的例子僅用於說明而非表示限制。實施例I包含33. 07mg鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計30mg)和IOOOmg的鹽酸二
甲雙胍控制釋放片劑的製備Ca)控制釋放片芯(重量比例) 鹽酸二甲雙胍88.4%
PVP K906.0%
SDS4.6%
硬脂酸鎂1%(b)半透膜 醋酸纖維素80%
PEG 40020%
(C)速釋包衣層 鹽酸吡格列酮82.0%
NaCl10.6%
HPMC (El5)7.4%製備方法I.將I 5%的PVP K90配製成15%的水溶液，剩餘的PVP與鹽酸二甲雙胍混合，以溼法制粒工藝將上述混合物製備成顆粒並壓製成片芯；2.半透膜包衣液的配製先將醋酸纖維素配製成澄清的丙酮溶液，聚乙二醇400配製成澄清的水溶液，將兩種溶液混合，攪拌至澄清溶液，備用；3.速釋層包衣液的配製將NaCl溶於少量的水後加入95%的乙醇中，再分別加入HPMC和鹽酸吡格列酮，分散後製得包衣液；4.用雷射打孔機在片芯上下兩面各打一個孔；5.包衣結束後，於40°C條件下放置24小時，取出，即可。鹽酸二甲雙胍釋放度的測定取樣品，照釋放度的測定法，採用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法，溶出度測定法第一法的裝置，以0. IN的鹽酸溶液900mL為釋放介質，轉速為IOOrpm,依法操作,在第2、4、8、12小時取點，採用高效液相色譜法進行釋放度測定，藥物的釋放數據如下
2h17.0%
4h32.0%
8h69.5%
12h98.9%鹽酸吡格列酮溶出度的測定取樣品，照釋放度的測定法，採用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法，溶出度測定法第一法的裝置，以0. IN的鹽酸溶液900mL為釋放介質,轉速為50rpm,依法操作,在第
15、30、45分鐘取點，採用高效液相色譜法進行釋放度測定，藥物的溶出結果如下15min 94.8%30min 98.6%45min 98.9%
實施例2包含33. 07mg鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計30mg)和IOOOmg的鹽酸二
甲雙胍控制釋放片劑的製備
Ca)控制釋放片芯(重量比例) 鹽酸二甲雙胍84.9%
PVP K9010.0%
SDS4.1%
硬脂酸鎂1% (b)半透膜 醋酸纖維素80%
PEG 40020%
(C)速釋包衣層 鹽酸吡格列酮50.0%
聚乙二醇 400040.0%
HPMC (El5)10%製備方法I.片芯、半透膜製備同實施例I。2.速釋層包衣液的配製將聚乙二醇4000溶於少量的水後加入95%的乙醇中，再
分別加入HPMC和鹽酸吡格列酮，分散後製得包衣液；3.用雷射打孔機在片芯上下兩面各打一個孔；4.包衣結束後，於40°C條件下放置24小時，取出，即可。鹽酸二甲雙胍釋放度的測定測定法同實施例1，其釋放數據如下
2h16.5%
4h35.6%
8h62.4%
12h91.3%鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min 85. 2%30min 99. 5%45min 98. 7%實施例3包含33. 07mg鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計30mg)和IOOOmg的鹽酸二
甲雙胍控制釋放片劑的製備、Ca)控制釋放片芯(重量比例) 鹽酸二甲雙胍84.9%
PVP K3010.0%
SDS4.1%
硬脂酸鎂1% (b)半透膜 醋酸纖維素90%
PEG 400010%
(C)速釋包衣層 鹽酸吡格列酮50.0%
聚乙二醇 600040.0%
HPMC (El5)10.0%製備方法I.將I 5%的PVP K30配製成30%的水溶液，剩餘的PVP與鹽酸二甲雙胍混合，以溼法制粒工藝將上述混合物製備成顆粒並壓製成片芯；2.半透膜包衣液的配製先將醋酸纖維素配製成澄清的丙酮溶液，聚乙二醇4000配製成澄清的水溶液，將兩種溶液混合，攪拌至澄清溶液，備用；3.速釋層包衣液的配製將聚乙二醇6000溶於少量的水後加入95%的乙醇中，再分別加入HPMC和鹽酸吡格列酮，分散後製得包衣液；4.用雷射打孔機在片芯上下兩面各打一個孔；5.包衣結束後，於40°C條件下放置24小時，取出，即可。鹽酸二甲雙胍釋放度的測定測定法同實施例1，其的釋放數據如下
2h25.5%
4h41.2%
8h75.3%
12h98.8%鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min 55.2%30min 85. 7%45min 97.6%實施例4包含33. 07mg鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計30mg)和IOOOmg的鹽酸二
甲雙胍控制釋放片劑的製備Ca)控制釋放片芯(重量比例)
鹽酸二甲雙胍84.9%
PVP K3010.0%
SDS4.1% 硬脂酸鎂1%
(b)半透膜
醋酸纖維素85%
PEG 400015%
(C)速釋包衣層
鹽酸吡格列酮50.0%
NaCl10.0 %
丙烯酸樹脂ElOO40.0%製備方法I.片芯、半透膜製備同實施例3。2.速釋層包衣液的配製將NaCl溶於適量水中，丙烯酸樹脂ElOO溶入95%的乙
醇中，二者混合後再將鹽酸吡格列酮分散其中後製得包衣液；3.用雷射打孔機在片芯上下兩面各打一個孔；4.包衣結束後，於40°C條件下放置24小時，取出，即可。鹽酸二甲雙胍釋放度的測定檢測方法同實施例I，其釋放數據如下
2h22.5%
4h37.6%
8h65.7%
12h92.4%鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min 95.4%30min 98.6%45min 99.4%實施例5包含33. 07mg鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計30mg)和IOOOmg的鹽酸二
甲雙胍控制釋放片劑的製備Ca)控制釋放片芯(重量比例)
鹽酸二甲雙胍83.0%
PVP K3011.7%
SDS4.3%
硬脂酸鎂1%
(b)半透膜
醋酸纖維素85%
PEG 400015%
(C)速釋包衣層
鹽酸吡格列酮70.0%
丙烯酸樹脂ElOO30.0%製備方法 I.片芯、半透膜製備同實施例3。2.速釋層包衣液的配製將乳糖溶於適量水中，丙烯酸樹脂ElOO溶入95%的乙醇中，二者混合後再將鹽酸吡格列酮分散其中後製得包衣液；3.用雷射打孔機在片芯上下兩面各打一個孔；4.包衣結束後，於40°C條件下放置24小時，取出，即可。鹽酸二甲雙胍釋放度的測定檢測方法同實施例I，其釋放數據如下
2h15.6%
4h34.8%
8h65.8%
12h94.2%鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min 89.5%30min 95. 7%45min 96.8%實施例6包含33. 07mg鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計30mg)和IOOOmg的鹽酸二甲雙胍控制釋放片劑的製備(a)控制釋放片芯同實施例5(b)半透膜同實施例5(c)速釋包衣層鹽酸吡格列酮30.0%丙烯酸樹脂ElOO70. 0%製備方法同實施例5
鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min56. 5%30min89.8%45min99.6%實施例7包含16. 54mg鹽酸批格列酮(以卩比格列酮計15mg)和IOOOmg的鹽酸二 甲雙胍控制釋放片劑的製備(a)控制釋放片芯同實施例5(b)半透膜同實施例5(C)速釋包衣層鹽酸吡格列酮70.0%丙烯酸樹脂ElOO30. 0%製備方法同實施例5。鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min 95. 5%30min 96. 7%45min 96.8%實施例8包含16. 54mg鹽酸卩比格列酮(以卩比格列酮計15mg)和500mg的鹽酸二甲
雙胍控制釋放片劑的製備
Ca)控制釋放片芯(重量比例)
鹽酸二甲雙胍83.0%
PVP K3011.7%
SDS4.3%
硬脂酸鎂1%
(b)半透膜
醋酸纖維素85%
PEG 400015%
(C)速釋包衣層
鹽酸吡格列酮50.0%
丙烯酸樹脂ElOO50.0%製備方法同實施例5.鹽酸二甲雙胍釋放度的測定檢測方法同實施例I，其釋放數據如下2h 21.2% 4h38.7%
8h72.3%
12h95.5%鹽酸吡格列酮溶出度的測定測定法同實施例1，其溶出結果如下15min 92. 3%
30min 96. 7%45min 98.8%。
權利要求
1.ー種具有第一和第二活性藥物的藥物製劑，所述製劑包括 a)控制釋放片芯，其含有抗高血糖藥物和至少ー種藥學上可接受的賦形劑；和 b)速釋包衣層，該包衣層包括立即釋放的第二活性藥物和高粘性水溶性粘合劑或水不溶性粘合剤。
2.根據權利要求I所述的藥物製劑，其特徵在於，所述第一活性藥物為ニ甲雙胍及其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求I所述的藥物製劑，其特徵在於，所述第二活性藥物為吡格列酮及其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求2所述的藥物製劑，其特徵在於，所述第一活性藥物為鹽酸ニ甲雙胍。
5.根據權利要求3所述的藥物製劑，其特徵在於，所述第二活性藥物為鹽酸吡格列酮。
6.根據權利要求I 5任意ー項所述的藥物製劑，其特徵在於，所述製劑包括 a)控制釋放片芯，其中包含約60% 90%的第一活性藥物、5% 40%的粘合剤、O 20%的吸收促進劑及O 3%的潤滑劑； b)半透膜； c)速釋包衣層，該包衣層含有第二活性藥物、高粘性水溶性粘合劑或水不溶性粘合劑及吸收促進劑或表面活性剤。
7.根據權利要求6所述的藥物製劑，其特徵在於，所述高粘性水溶性粘合劑，在20°C作為2%的水溶液測定時，具有大於6mPa · s的粘度。
8.根據權利要求5所述的藥物製劑，其中所述高粘性水溶性粘合劑為羥丙甲基纖維素。
9.根據權利要求5所述的藥物製劑，其中所述水不溶性粘合劑為丙烯酸樹脂。
10.根據權利要求I 9任意一項所述的藥物製劑在製備治療II型糖尿病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種具有第一和第二活性藥物的製劑及其在製備II型糖尿病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/155GK102727459SQ20121010724
公開日2012年10月17日 申請日期2012年4月12日 優先權日2011年4月15日
發明者劉任, 呂愛鋒, 徐堅, 塗炎君, 石小磊, 袁婷婷 申請人:江蘇豪森醫藥研究院有限公司, 江蘇豪森醫藥集團有限公司