一種達沙替尼的新的合成方法

2023-05-30 04:55:21 1

一種達沙替尼的新的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種達沙替尼新的合成方法，該方法步驟較少、使用的原料便宜易得、操作簡便、適宜於工業化生產。
【專利說明】一種達沙替尼的新的合成方法

【技術領域】：
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體來說，涉及一種達沙替尼（Dasatinib)的新的合 成方法。

【背景技術】：
[0002] 達沙替尼（Dasatinib)商品名為SPRYCEL?，化學名為N- (2-氯-6-甲基苯 基）-2-[ [6-[4- (2-羥乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲醯胺， 是由美國百時美施貴寶公司研發的口服多重酪氨酸激酶抑制劑，抑制的激酶包括Bcr-Abl、 Src激酶家族、c-Kit和roGFR-0等。達沙替尼一水化合物於2006年通過美國FDA的優先 審批，臨床用於治療慢性髓性白血病，也可治療費城染色良性的急性淋巴細胞性白血病。本 品對Bcr-Abl激酶的多種突變體均有抑制作用，抑制強度較伊馬替尼（Imatinib)有很大提 高，且未發現耐藥性。

【權利要求】
1. 一種達沙替尼新的的合成方法，其特徵在於： 1) 反應瓶中加入鹼和溶劑，攪拌，冷卻至0_5°c，同時滴加氯乙酸乙酯和甲酸乙酯，控 溫低於5°C，滴加完畢後，自然恢復至室溫反應過夜；將反應液傾入到冰水中，用溶劑萃取 水層；水相加入鹽酸調節pH = 3-4,加入硫脲，回流反應2小時，反應結束後，反應液冷卻至 50°C，加入活性炭，攪拌30分鐘，過濾，濾液冷至0-5°C，緩慢加入氨水，調節pH = 6-7,有淡 黃色固體析出，將該溶液在〇_5°C下放置4小時；過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥，得到淡黃色 固體，即化合物II E
2) 反應瓶中加入鹼和溶劑，攪拌下，加入化合物II
升溫回流30 分鐘，然後冷卻至0-5°C，滴加溶有4,6-二氯-2-甲基嘧啶的溶液，滴加完畢，在該溫度下 繼續攪拌反應6小時，反應結束後，將反應液傾入到冰水中，用4N鹽酸調節pH = 6-7,有 黃色固體析出，過濾，用冰水洗滌，乾燥，粗品用甲醇和乙酸乙酯重結晶，得到化合物III I
3) 反應瓶中加入化合物III
和無水乙醇，攪拌 下，加入N-羥乙基哌嗪和三乙胺，室溫攪拌反應45分鐘，然後回流8小時，反應 結束後，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇淋洗，乾燥，得到類白色固體，即化合物
4) 反應瓶中加入叔丁醇鉀和四氫呋喃，攪拌5分鐘後，加入化合物IV
口 2-氯-6-甲基苯胺，然後升溫回流4小時， 反應結束後，冷卻至室溫，反應液濃縮除去大部分四氫呋喃，殘餘物傾入到冰水中， 用3N鹽酸調節pH = 6-7,即有淺灰色固體析出，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥，得到的 粗品加入到80%的乙醇水溶液，攪拌下，加入活性炭，回流30分鐘，趁熱過濾，濾液 冷藏析晶過夜；過濾，濾餅用冰乙醇水溶液淋洗，乾燥，即得到白色固體，即化合物I
左沙替尼。
2. 根據權利要求1，一種達沙替尼的新的合成方法，其特徵在於，
所述的化合物Π 與鹼的摩爾比優選為1.00 : 1.00-1.00 : 1.50 ; 所述的化合物Π { 5 4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩爾比優選為 1.00 : 1.00-1.00 : 1.10;其中所述的鹼包括但不僅限於氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和甲 醇鈉。
3. 根據權利要求1，一種達沙替尼的新的合成方法，其特徵在於， 所述的化合物Π ]
與N-羥乙基哌嗪的摩爾比優選為 1.00 : 1.00-1.00 : 1. 10 ;化合物III
5三乙胺的摩爾比優選為 1. 00 : 1. 10-1. 00 : 1. 30。
4. 根據權利要求1，一種達沙替尼的新的合成方法，其特徵在於，
和2-氯-6-甲基苯胺的摩爾比優選 為 1. 00 : 1. 00-1. 00 : 1. 10 ;化合物 IV 1
1 叔丁醇 鉀的摩爾比優選為1.00 : 2.00-1.00 : 2.20。
【文檔編號】C07D417/12GK104292223SQ201310302732
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月17日 優先權日:2013年7月17日
【發明者】魏峰, 吳宗銓, 葛二鵬 申請人:常州銳博生物科技有限公司