一種製備普拉克索中間體的方法
2023-05-29 19:36:56 1
一種製備普拉克索中間體的方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種製備普拉克索中間體的方法。本發明採用以(S)-2-氨基-6-丙醯胺基-4,5,6,7-四氫苯並噻唑為原料，在惰性氣體保護下，以KBH4為還原劑，在Lewis酸BF3乙醚溶液存在下，以PEG系列產品為相轉移催化劑，發生還原反應，製備普拉克索中間體(S)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫苯並噻唑，解決了目前反應時間長、收率普遍較低、工藝穩定性差、反應選擇性低、中間體粗品難純化、製備成本高的問題。本發明公開的工藝所獲得普拉克索中間體純度高，有利於後續獲得高品質的普拉克索成品，且利於工業化大生產。
【專利說明】一種製備普拉克索中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種普拉克索中間體的製備方法。
【背景技術】
[0002] 普拉克索於2007年在我國上市，可高度選擇性作用於多巴胺D2受體，用於治療早 期和晚期的帕金森疾病。（S)-2-氨基-6-丙胺基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑是製備鹽酸普拉 克索的重要中間體。
[0003] 關於鹽酸普拉克索的合成文獻中，J.Med.Chem.30(3)，494-498(1987)公開了一 種鹽酸普拉克索的製備方法，該方法以S-(-)-2-氨基-6-丙醯胺基-4, 5-6, 7-四氫苯並 噻唑為原料，在四氫呋喃中通氮氣保護下，與四氫呋喃的硼烷溶液反應而得到S-(-)-2-氨 基-6-丙胺基_4, 5-6, 7-四氫苯並噻唑，如反應式一所示。該方法存在以下缺點：①使用的 硼烷為無色劇毒氣體，易燃、易爆、易水解，穩定性差，不易保存運輸，容易造成安全事故，不 適合工業化生產。②硼烷的四氫呋喃溶液自製方法複雜，重複性差，不同批次製得的溶劑硼 烷的含量不一致，難以工業化大量製備。③目前，國外有製藥公司出售質量較好的硼烷四氫 呋喃溶液，但價格非常昂貴，若購買該試劑進行試驗，將會使原料成本大大增加。
[0004] 反應式一：
[0005]
【權利要求】
1. 一種製備普拉克索中間體的方法，步驟如下： 以（S)-2-氨基-6-丙醯胺基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑為原料，在惰性氣體保護下，以 KBH4為還原劑，在Lewis酸BF3乙醚溶液存在下，以PEG系列品種為相轉移催化劑，在無水 四氫呋喃中發生還原反應，製備普拉克索中間體（S)-2-氨基-6-丙胺基-4, 5, 6, 7-四氫苯 並噻唑，反應式如下：
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述PEG系列品種為PEG-200、 PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000 中的任一種或多種混合，優選 PEG-400。
3. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述（S)-2-氨基-6-丙醯胺 基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑與PEG系列品種的摩爾比為1:0. 04-0. 3。
4. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述（S)-2-氨基-6-丙醯胺 基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑與PEG系列品種的摩爾比為1:0. 1。
5. 根據權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於，所述（S)-2-氨基-6-丙醯胺 基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑、KBH4、BF3乙醚溶液、無水四氫呋喃、PEG加入順序為：（S)-2-氨 基-6-丙醯胺基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑加入無水四氫呋喃中，將溫度維持在20-30°C，溶 解後加入KBH4、PEG，降溫至0-5°C滴加 BF3乙醚溶液，滴加時間為50-70分鐘，滴完後0-5°C 保溫攪拌1小時，所述BF3乙醚溶液的濃度為5-10摩爾/升。
6. 根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述（S)-2-氨基-6-丙醯胺 基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑、KBH4、BF3乙醚溶液的摩爾比為1:5:5-1:10:10,優選1:7:8。
7. 根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述（S)-2-氨基-6-丙醯胺 基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑與無水四氫呋喃重量體積比為1:10-40。
8. 根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述（S)-2-氨基-6-丙醯胺 基-4, 5, 6, 7-四氫苯並噻唑、KBH4、BF3乙醚溶液、PEG系列品種保溫攪拌1小時後，升溫至 45-50°C進行接觸反應，反應時間為0. 5-6小時。
9. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述惰性氣體為氮氣或氬氣。
10. 、根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述原料反應完全後，需控溫在 10-15°C，緩慢滴加純水；反應結束減壓濃縮後，控制釜內溫10_20°C，用10%氫氧化鈉溶液 調 pH 至 12-13。
【文檔編號】C07D277/82GK104230846SQ201410448879
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月5日 優先權日:2014年9月5日
【發明者】鄭直, 朱雲龍 申請人:杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司