螺(5.5)十一烷衍生物的製作方法

2023-05-30 05:49:51

專利名稱：螺(5.5)十一烷衍生物的製作方法
螺(5. 5)十一烷衍生物本發明涉及對於μ -阿片樣物質受體和ORL 1-受體具有親合性的取代的螺環環 己烷衍生物、製備它們的方法、包含這些化合物的藥物以及這些化合物用於製備藥物的用途。對於μ-阿片樣物質受體和ORL 1-受體具有親合性的螺環環己烷衍生物在現 有技術中是已知的。在這方面，可以參考例如下列文獻(其全部範圍)W02004/043967， W02005/063769, W02005/066183, W02006/018184, W02006/108565, W02007/124903 和 W02008/009416。然而，已知的化合物不能在各方面令人滿意，因此需要具有類似或更好性能的進 一步的化合物。由此，在合適的結合試驗中，已知的化合物偶爾顯示出對於hERG離子通道、L-型 鈣離子通道(苯烷基胺、苯並硫雜革、二氫吡啶結合位點)的某些親合性，或在BTX試驗(箭 毒蛙鹼)中顯示出對於鈉通道的親合性，這可以分別解釋為心血管副作用的徵象。此外， 許多已知的化合物在水介質中僅僅顯示出微小的溶解性，這可以尤其不利地影響生物利用 率。另外，已知化合物的化學穩定性常常是不適宜的。由此，這些化合物不定期地不會顯 示出合適的PH值、UV或氧化穩定性，這可以尤其不利地影響儲存穩定性以及口服生物利用 率。此外，在有些情況下，已知的化合物具有不利的Η /PD(藥物動力學/藥效)特性，該性 質例如要在非常長的作用效果時間內才能顯示出來。已知化合物的代謝穩定性似乎還需要提高。代謝穩定性提高可以表明生物利用率 增加。應該認為，與參與藥物吸收和分泌的轉運分子的相互作用弱或不存在是生物利用率 提高和藥物相互作用可能降低的跡象。此外，與參與藥物分解和分泌的酶的相互作用還應 該儘可能的低，這是由於這種試驗結果還表明藥物的低相互作用或相互作用一點也沒有可 能是預期的。此外，對於kappa-阿片樣物質受體(其導致副作用，例如，煩躁、鎮靜和多尿)，已 知的化合物有時僅僅顯示出低的選擇性。形成本發明基礎的目標是提供適合於藥學目的和比現有技術化合物更有利的化 合物。該目標通過專利權利要求的主題來實現。已經意外地發現，可以製備對於μ -阿片樣物質受體和ORL 1_受體具有親合性的 取代的衍生物。本發明涉及通式⑴的化合物
權利要求
1.通式⑴的化合物，
2.按照權利要求1的化合物，其具有通式O)、(3)、(4)或(5)
3.按照權利要求2的化合物，其具有通式(2. 1)、(2. 2)、(2. 3)或(2. 4)
4.按照權利要求2的化合物，其具有通式(2. 5)、(2. 6)、(2. 7)或(2. 8)
5.按照權利要求1的化合物，其具有通式(6)
6.按照前述權利要求任一項的化合物，選自N，N，3，3-四甲基-4'-苯基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺； N，N-二甲基-3，4' -二苯基-2，3，4，9-四氫-螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺； 4' -(3-氟苯基)-N，N-二甲基-3-苯基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-4'-胺；Ν，Ν，4，4-四甲基-4'-苯基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺； N，N-二甲基-4'-苯基-2-(苯基磺醯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-4'-胺；4' _( 二甲基氨基)-Ν-甲氧基-N-甲基-4'-苯基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1， 1'-環己烷]-2-甲醯胺；N，N-二甲基-4'-苯基-2-(哌啶-1-基磺醯基)-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環 己烷]-4'-胺；(4' _( 二甲基氨基)-4'-苯基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]_2_基) 甲醇；N4' ,N4' - 二甲基-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]_3， 4' - 二胺；N-(4' -( 二甲基氨基)-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-3-基)肉桂醯胺；N-(4' -( 二甲基氨基)-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-3-基)-2-苯基乙醯胺；N-(4' -( 二甲基氨基)-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-3-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺；N-(4' -( 二甲基氨基)-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-3-基)-3-苯基丙醯胺；N-(4' -( 二甲基氨基)-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺；N-(4' -( 二甲基氨基)-4' -(3-氟苯基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑-1，Γ -環己 烷]-3-基)乙醯胺；4' -丁基-隊^二甲基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1，1'-環己烷]-4'-胺； 4'-苄基-隊^二甲基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1，1'-環己烷]-4'-胺； Ν，Ν-二甲基-4' _(噻吩-2-基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺； 4' -(3-氟苯基)-Ν，Ν-二甲基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺； 4'-(氮雜環丁烷-1-基(acetidin-l-yl))-4'-苯基 _2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1， 1'-環己烷]；4'-(氮雜環丁烷-1-基(acetidin-l-yl))-4' _(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氫螺[咔 唑_1，1'-環己烷]，4'-(氮雜環丁烷-1-基(acetidin-l-yl))-4'-苯基 _2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1， 1'-環己烷](GRT15126H)；N，N-二甲基-N44-丁基-2' ,3' ,4' ,9'-四氫-IH-螺[環己烷-1，Γ -咔 唑]-4-基)胺；4'-苄基-隊^二甲基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑-1，1'-環己烷]-4'-胺；4' -(3-氟苯基)-Ν，Ν-二甲基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺;Ν，Ν-二甲基-4' _(噻吩-2-基)-2，3，4，9_四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺；(S)-N，N，3-三甲基-4'-苯基-2，3，4，9-四氫螺[咔唑_1，1'-環己烷]-胺;以單一立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理學相容的鹽的形式。
7.藥物，其包含至少一種按照權利要求1至6的任一項的化合物以及可能合適的添加 劑和/或佐劑和/或可能的進一步的活性物質，該化合物是單一立體異構體或其混合物形 式、游離化合物和/或它們的生理學相容的鹽形式。
8.按照權利要求1至6的任一項的化合物用於製備治療疼痛的藥物的用途，該化合物 是單一立體異構體或其混合物形式、游離化合物和/或它們的生理學相容的鹽形式。
9.按照權利要求1至6的任一項化合物用於製備藥物的用途，該化合物是單一立體異 構體或其混合物形式、游離化合物和/或它們的生理學相容的鹽形式，該藥物用於治療焦 慮症，應激反應和應激反應相關的綜合症，抑鬱疾病，癲癇，阿爾茨海默氏病，老年痴呆，常 規認知功能障礙，學習和記憶能力喪失(作為益智藥)，戒斷症狀，醇和/或藥物和/或藥物 濫用和/或依賴性，性功能障礙，心血管疾病，低血壓，高血壓症，耳鳴，瘙癢，偏頭痛，聽力 損傷，腸內活動性缺乏，進食障礙，厭食，貪食症，移動病症，腹瀉，惡病體質，尿失禁，或作為 肌肉鬆弛藥、抗驚厥劑或麻醉劑，或在用阿片類物質止痛劑的治療中用於共同給藥，或與麻 醉劑共同給藥，用於治療多尿或抗尿鈉排洩，焦慮症，用於調節運動活動，用於調節神經傳 遞介質釋放和用於治療與此有關的神經退行性疾病，用於治療戒斷症狀和/或用於降低阿 片類物質的成癮潛力。
全文摘要
本發明涉及對於μ-阿片樣物質受體和ORL1-受體具有親合性的化合物、製備它們的方法、包含這些化合物的藥物以及這些化合物用於製備藥物的用途。
文檔編號C07D209/14GK102083790SQ200980110773
公開日2011年6月1日 申請日期2009年3月25日 優先權日2008年3月27日
發明者B·羅洛夫, F·泰爾, K·林茨, S·策莫爾卡, S·順克, W·恩格爾伯格爾, W·施勒貝爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司