一種託格列淨藥物組合物及其製備方法與流程
2023-06-07 07:15:36
本發明涉及一種託格列淨藥物組合物及其製備方法，屬於藥物製劑領域。
背景技術：
SLGT2抑制劑是一種能夠特異性抑制腎小球近端小管，對濾過葡萄糖重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖的藥物。臨床研究表明，SGLT2抑制劑具有良好的藥 效、安全性和耐受性，能夠有效地降低血糖，成為一種新的治療2型糖尿病高血糖的方法。
託格列淨是一種SLGT2抑制劑，其在水溶液難溶，因此，為了滿足臨床生物利用度的要求，需要增加託格列淨在水性介質中的溶解性。
研究發現，託格列淨在做成製劑前，若原料通過微粉化減少粒徑，但由於藥物的熔點低，容易產生「發粘現象」，後續粉碎難以進行；若能將藥物粒徑控制在較小範圍內，但由於藥物的比表面積大，藥物密度小，容易發飄，採用4～8％羥丙纖維素的水溶液溼法制粒時，易產生混合不勻的現象，造成藥物聚集成球，粒徑增大，致使製備的藥片溶出度不高或片與片之間的差異性較大。
因此，急需開發一種既能提高溶解性，又能適用於大工業化生產的工藝來製成製劑。
技術實現要素：
為了克服上述問題，本發明提供一種託格列淨藥物組合物及其製備方法。
本發明通過以下技術方案實現：
一種託格列淨藥物組合物，含有託格列淨、崩解劑、填充劑，其中託格列淨、崩解劑、填充劑三者的質量比為10:(0.5～10):(0.5～20)，優選為10:(1～5):(1～15)。
本發明中崩解劑選自聚維酮、低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的任一種，或任意兩種以上組成的混合物。崩解劑的作用是在噴霧乾燥時，使得託格列淨在組合物中以高度分散的形式存在，其結果是能明顯提高託格列淨在藥物組合物中的溶解性。
本發明的崩解劑還有一個目的，可作為黏合劑使用，通過增加託格列淨與填充劑的粘合性而發揮作用。
本發明中填充劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇中的任一種，或任意兩種以上組成的混合物。乳糖、甘露醇和木糖醇三種填充劑分子中均含有多個羥基，均具有良好的水溶性。
本發明的關鍵在於選用了特定種類的崩解劑、填充劑及其用量，使得本發明的藥物組合物釋放明顯提升。
上述託格列淨藥物組合物的製備方法，包括以下步驟：
(1)託格列淨溶於有機溶劑中，託格列淨：有機溶劑的質量比為1:(5～20)；
(2)崩解劑與填充劑溶於或均勻分散在大量的水液中，固體與液體的質量比為1:(5～20)；
(3)在攪拌狀態下，將(1)中SLGT2抑制劑的有機液倒入(2)中，持續攪拌10分鐘～1小時；
(4)將上述含水的有機漿液噴霧乾燥，控制噴霧乾燥的溫度為100～120℃；收集噴霧乾燥後的物料，過60目篩，加入適量潤滑劑，壓片，得託格列淨片。
本發明中步驟(1)和(2)中使用的有機溶劑是丙酮、乙醇、異丙醇中的任一種，或任意兩種以上組成的混合物。
本發明產生的有益效果：
本發明提供了一種噴霧乾燥製備託格列淨的方法，該方法是使藥物溶解在含有崩解劑與填充劑的溶液中，使藥物充分混勻，起到改善藥物釋放度的協同作用。崩解劑在形成的藥物組合物中，阻止藥物分子之間的接觸。因此，本發明通過調節三者的比例，可達到改善託格列淨溶解度的目的，並製備出做成片劑、顆粒劑、膠囊等其他劑型的顆粒。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但本發明並不限於這些實施例。
實施例1
託格列淨片的處方組成
託格列淨 100g
聚維酮 25g
乳糖 20g
硬脂酸鎂 5g
製備方法： 步驟(1)：取託格列淨100g，加入乙醇1500g，攪拌使其溶解或分散均勻，作為溶液A，備用。
步驟(2)：取聚維酮(K30)25g和乳糖20g，加入純化水500g，攪拌，使其溶解，作為溶液B。
步驟(3)：向溶液B中加入溶液A，攪拌，使其分散均勻，作為溶液C。
步驟(4)：溶液C在噴霧乾燥機中噴霧乾燥，控制噴霧乾燥的溫度為100℃；收集噴霧乾燥後的物料，過60目篩，加入適量潤滑劑，壓片，得託格列淨片。
實施例2
託格列淨片的處方組成
託格列淨 100g
低取代羥丙纖維素 50g
甘露醇 50g
硬脂酸鎂 5g
製備方法
步驟(1)：取託格列淨100g，加入丙酮700g，攪拌使其溶解或分散均勻，作為溶液A，備用。
步驟(2)：取低取代羥丙纖維素50g和甘露醇50g，加入純化水，攪拌，使其溶解，作為溶液B。
步驟(3)：向溶液B中加入溶液A，攪拌，使其分散均勻，作為溶液C。
步驟(4)：溶液C在噴霧乾燥機中噴霧乾燥，控制噴霧乾燥的溫度為115℃；收集噴霧乾燥後的物料，過60目篩，加入適量潤滑劑，壓片，得託格列淨片。
實施例3
託格列淨片的處方組成
託格列淨 100g
低取代羥丙纖維素 50g
木糖醇 100g
硬脂酸鎂 5g
製備方法 步驟(1)：取託格列淨100g，加入乙醇-異丙醇溶液(2:8，w/w)1500g，攪拌使其溶解或分散均勻，作為溶液A，備用。
步驟(2)：取低取代羥丙纖維素50g和木糖醇100g，加入水液800g，攪拌，使其溶解，作為溶液B。
步驟(3)：向溶液B中加入溶液A，攪拌，使其分散均勻，作為溶液C。
步驟(4)：溶液C在噴霧乾燥機中噴霧乾燥，控制噴霧乾燥的溫度為105℃；收集噴霧乾燥後的物料，過60目篩，加入適量潤滑劑，壓片，得託格列淨片。
實驗例1 溶出曲線測定：取上述實施例1～3中託格列淨片，採用《中國藥典》(2010年版二部)附錄XC溶出度測定法依法測定。
溶出裝置：槳法；轉速：75rpm；溫度：37±0.5℃；溶出介質：水(含0.75％十二烷基硫酸鈉)；介質體積：600ml；分析方法：高效液相色譜法(HPLC)；檢測波長：240nm；流動相：乙腈-水(pH 6.5，含20mM H3PO4)(50:50)；色譜柱：C18色譜柱(5μm，4.6×150mm)；柱溫：40℃；流速：1ml/min。
結果表明，託格列淨片中藥物在5min時溶出度達到60％以上，10min時溶出度在80％以上，15min時溶出度在90％以上，說明顆粒中藥物在規定的水液中能迅速溶出。
上述雖然對本發明的具體實施方式進行了描述，但並非對本發明保護範圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護範圍以內。