酮洛芬溶液及其製備方法

2023-06-07 12:00:46

酮洛芬溶液及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種酮洛芬溶液，每100mL由以下成分組成：酮洛芬0.01～1g，醋酸鈉0.1～10g，冰醋酸調節pH值為5.5～6.5，餘量為注射用水；其製備方法是取注射用水50～80mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5℃條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節pH值至5.5～6.5，用注射用水定容至100mL，混勻，過濾，即得；本發明以醋酸鈉為酮洛芬助溶劑，克服了現有酮洛芬助溶劑存在的不足，醋酸鈉與冰乙酸或酮洛芬組成緩衝對，對溶液pH值的穩定起重要作用；本發明的酮洛芬溶液製備工藝簡單，重複性好，成本低廉，適合工業化大規模生產，而且不含有機溶媒、苯甲醇等組分，臨床應用更安全，不僅可製成口服溶液劑和小劑量注射液，還可製成靜脈輸液。
【專利說明】酮洛芬溶液及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑【技術領域】，涉及一種酮洛芬製劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]酮洛芬(ketopiOfen)又名酮基布洛芬，化學名為3_苯甲醯基-α -甲基苯乙酸，在水中幾乎不溶，極易溶於甲醇，易溶於乙醇、丙酮或乙醚。酮洛芬是一種非選擇性的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，且被公認為是NSAIDs中最安全的藥物之一，具有抗炎、鎮痛和解熱的作用，臨床用於術後疼痛，急性腎絞痛，各種輕度、中度癌痛(重度癌痛時可作為阿片類鎮痛劑的輔助用藥)，痛風發作引起的疼痛，風溼性及類風溼性關節炎，強直性脊椎炎，骨關節炎等。按照世界衛生組織(WHO)推薦的三階梯止痛法，對於輕度、中度癌痛，宜首選酮洛芬等 NSAIDs。
[0003]目前，國內市場上銷售的酮洛芬製劑主要有普通片、分散片、膠囊劑和混懸劑等，尚無口服溶液劑及溶液型注射劑上市。由於酮洛芬在水中幾乎不溶，難以製成溶液劑型。為提高酮洛芬的水溶性，進一步擴大酮洛芬的應用範圍，國內不少學者在從事這方面的研究:
[0004]中國專利申請CN1260172A公開了一種右旋酮洛芬注射劑，以碳酸鈉為助溶劑。但該注射劑用生理鹽水或5%葡萄糖注射液等偏酸性溶液進行稀釋時會產生CO2氣體，若排氣操作不當可能造成藥液的汙染，若輸液過程中CO2氣泡進入患者血液則可能形成氣體栓塞。
[0005]中國專利申請CN1376670A將酮洛芬與精氨酸經化學反應生成復鹽後再製備成凍乾粉針，不僅生產過程複雜，需要真空冷凍乾燥技術及設備，生產成本高，更重要的是，由於該產品鹼度較高，在中性或偏酸性注射溶媒如氯化鈉溶液或葡萄糖溶液中極易析出結晶。
[0006]中國專利申請 CN101077336A將鹼性助溶劑(L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、L-賴氨酸、D-賴氨酸、DL-賴氨酸或氨丁三醇)與酮洛芬(或右旋酮洛芬)分別溶解於水及有機溶劑(乙醇、丙酮、異丙醇或甲醇)中，再將二者混合反應生成復鹽，最後製備成凍乾粉針劑。但所得粉針劑中有有機溶媒殘留，對人體有毒副作用。
[0007]中國專利申請CN102885766A公開了一種右旋酮洛芬注射液，也是將精氨酸與右旋酮洛芬經化學反應生成復鹽後再製備成注射液，用檸檬酸或氫氧化鈉調節pH值至6?9。但該方法只適用於右旋酮洛芬，而目前市售右旋酮洛芬原料藥均為口服級別，將其製成製劑直接靜脈注射易產生不可控的後果，因此，需對口服級右旋酮洛芬原料藥進行精製(用有機溶媒重結晶)，不僅使生產成本增加，費時費力，還有可能增加環境汙染。
[0008]中國專利申請CN1621034A與CN1264505C公開了一種酮洛芬凍乾粉針劑，採用氫氧化鈉為助溶劑，注射使用時對人體刺激性較大。而且，與溶液型注射劑相比，凍乾粉針劑的生產工藝複雜，生產環境與設備要求高；非最終滅菌製品，無菌保障水平低；需用注射溶媒溶解後才能使用，使用不方便且增加染菌機會。
[0009]中國專利申請CN1709232A將酮洛芬或酮洛芬酯製備成可注射使用的脂質微球乳齊U，不僅製備工藝複雜，成本高，而且生產難度大，乳滴大小及其分散均勻度難以控制，所得乳劑在貯存過程中易發生分層、絮凝、轉相、合併、破裂和酸敗等變化。
[0010]目前，國外上市的酮洛芬或右旋酮洛芬注射劑有酮洛芬精氨酸注射劑、酮洛芬賴氨酸注射劑和右旋酮洛芬氨丁三醇注射劑。其中，酮洛芬精氨酸注射劑和酮洛芬賴氨酸注射劑均含有苯甲醇，苯甲醇有止痛作用，但易產生溶血等不良反應，因此，上述兩種注射劑只適於肌肉注射給藥，而不能靜脈滴注給藥。此外，文獻還報導，酮洛芬精氨酸注射劑在滅菌後和稀釋時有產生乳光的傾向。而右旋酮洛芬氨丁三醇注射劑中的氨丁三醇，對血管及血管外組織有較強的刺激性，靜滴可引起血栓形成或靜脈炎，靜滴時若漏出血管外，可引起組織壞死。
[0011]由此可見，酮洛芬的口服溶液劑及溶液型注射劑還有待進一步研究。

【發明內容】

[0012]有鑑於此，本發明的目的之一在於提供一種酮洛芬溶液，既可製成口服溶液劑，又可製成溶液型注射劑(包括小劑量注射液和靜脈輸液)，處方先進，產品質量穩定、安全、有效；目的之二在於提供該酮洛芬溶液的製備方法，工藝簡單，重複性好，成本低廉。
·[0013]為達到上述目的，經研究，本發明提供如下技術方案:
[0014]1.酮洛芬溶液，每IOOmL由以下成分組成:酮洛芬0.01?lg，醋酸鈉0.1?10g，冰醋酸調節PH值為5.5?6.5，餘量為注射用水。
[0015]優選的，每IOOmL酮洛芬溶液由以下成分組成:酮洛芬0.lg，醋酸鈉2g，冰醋酸調節pH值至6.0，餘量為注射用水。
[0016]2.酮洛芬溶液的製備方法，包括以下步驟:取注射用水50?80mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節PH值至5.5?6.5，用注射用水定容至IOOmL,混勻，過濾，即得。
[0017]本發明的有益效果在於:(I)本發明以醋酸鈉為酮洛芬助溶劑，一方面，提高了酮洛芬在水中的溶解性，克服了現有酮洛芬助溶劑(精氨酸、賴氨酸、氨丁三醇、碳酸鈉、氫氧化鈉等)的不足:用氫氧化鈉助溶酮洛芬，注射時對人體刺激性大；用精氨酸助溶酮洛芬，滅菌後產生乳光的可能性增加；用氨丁三醇助溶酮洛芬，靜滴時容易引起血栓形成、靜脈炎或組織壞死；用碳酸鈉助溶酮洛芬，用偏酸性溶媒稀釋時會產生CO2氣體，進入患者血液內可能形成氣體栓塞；另一方面，醋酸鈉與冰乙酸或酮洛芬組成緩衝對，對酮洛芬溶液PH值的穩定起著重要作用；再一方面，醋酸鈉中的醋酸根離子，在體內三羧酸循環中代謝為hco3_，對於糾正酸中毒也起著重要作用。(2)本發明的酮洛芬溶液，不僅可以製成口服溶液劑和小劑量注射液，而且由於其不含止痛劑(苯甲醇等)、防腐劑、抗氧劑等，還可以製成靜脈輸液，從而增加了酮洛芬的給藥途徑。(3)本發明的酮洛芬溶液，製備工藝簡單，重複性好，成本低廉，適合工業化大規模生產，而且不含有機溶媒，臨床應用更安全。
[0018]本發明為「重慶藥物過程與質量控制工程技術研究中心」與「重慶市獸藥工程技術研究中心」研究項目。
【具體實施方式】
[0019]為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。[0020]實施例1、酮洛芬溶液的製備
[0021]處方:酮洛芬0.0lg，醋酸鈉0.lg，冰醋酸適量，注射用水加至100mL。
[0022]製法:取注射用水50mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節pH值至6.0，用注射用水定容至IOOmL,混勻，過濾，即得。
[0023]實施例2、酮洛芬溶液的製備
[0024]處方:酮洛芬0.0lg,醋酸鈉0.2g,冰醋酸適量，注射用水加至100mL。
[0025]製法:取注射用水50mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節pH值至6.0，用注射用水定容至IOOmL,混勻，過濾，即得。
[0026]實施例3、酮洛芬溶液的製備
[0027]處方:酮洛芬0.1g,醋酸鈉lg，冰醋酸適量，注射用水加至100mL。
[0028]製法:取注射用水50mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節pH值至6.0，用注射用水定容至IOOmL,混勻，過濾，即得。
[0029]實施例4、酮洛芬溶液的製備
[0030]處方:酮洛芬0.1g,醋酸鈉2g，冰醋酸適量，注射用水加至100mL。
[0031]製法:取注射用水.50mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節pH值至6.0，用注射用水定容至IOOmL,混勻，過濾，即得。
[0032]實施例5、酮洛芬溶液的製備
[0033]處方:酮洛芬lg，醋酸鈉10g，冰醋酸適量，注射用水加至100mL。
[0034]製法:取注射用水80mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節pH值至6.0，用注射用水定容至IOOmL,混勻，過濾，即得。
[0035]實施例6、酮洛芬溶液的穩定性考察
[0036](I)影響因素試驗
[0037]將實施例4製得的酮洛芬溶液分為兩組，一組置60°C烘箱中，另一組置4500±5001x光照箱中，分別於0、5、10天取樣,考察樣品的外觀性狀、pH值和酮洛芬含量。
[0038]結果見表1，本發明的酮洛芬溶液對高溫有良好的穩定性，但對光照不穩定，故在生產實際中，需將酮洛芬溶液灌封於棕色玻璃瓶，或非PVC (聚烯烴)軟袋內並外加遮光的鋁塑複合袋。
[0039]表I酮洛芬溶液影響因素試驗結果
[0040]
【權利要求】
1.酮洛芬溶液，其特徵在於，每IOOmL由以下成分組成:酮洛芬0.01?lg，醋酸鈉0.1?10g，冰醋酸調節pH值為5.5?6.5，餘量為注射用水。
2.根據權利要求1所述的酮洛芬溶液，其特徵在於，每IOOmL由以下成分組成:酮洛芬0.lg，醋酸鈉2g，冰醋酸調節pH值為6.0，餘量為注射用水。
3.權利要求1或2所述酮洛芬溶液的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟:取注射用水50?80mL，加入處方量的醋酸鈉，攪拌混勻，再加入處方量的酮洛芬，在50±5°C條件下攪拌至完全溶解，待藥液冷卻至室溫，用冰醋酸調節PH值至5.5?6.5，用注射用水定容至IOOmL，混勻，過濾，即 得。
【文檔編號】A61P29/00GK103432067SQ201310389006
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月31日 優先權日:2013年8月31日
【發明者】羅永煌, 王帥, 譚明國, 羅雷, 王蘭周, 楊遊, 龍飛, 吳夢婉 申請人:西南大學