多西他賽pH敏感脂質體及其製備方法
2023-07-05 07:44:21 2
專利名稱：多西他賽pH敏感脂質體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物多西他賽的PH敏感脂質體及其製備方法。
背景技術：
多西他賽(Docetaxel)，屬於紫杉類化合物抗腫瘤藥，其作用機制是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致形成穩定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂，使腫瘤細胞不能夠增殖，抑制腫瘤細胞生長，從而起到抗腫瘤作用。臨床主要用於先期化療失敗的晚期或轉移乳腺癌的治療以及使用以順鉬為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。但是該藥物經靜脈注射後，毒副作用比較大，常見的為骨髓抑制、 水腫、脫髮、無力、黏膜炎、關節痛、肌肉痛、低血壓以及注射部位反應等。這些毒副作用使多西他賽的臨床應用受到了很大限制，因此尋求一種更加有效的藥物新劑型，使藥物可以在不增加劑量的情況下，延長藥物在體內的半衰期及循環時間，提高藥物的抗腫瘤效果，減少藥物的毒副作用，增強藥物的臨床應用性迫在眉睫。脂質體是一種靶向藥物載體，屬於靶向給藥系統的一種新劑型。脂質體可以使其包封的藥物被巨噬系統吞噬，從而激活機體的自身免疫功能，並改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量，降低藥物的毒副作用以及延長藥物在體內的循環時間。脂質體的製備為多西他賽藥物所面臨的問題提供了良好的解決方案，這不僅使得多西他賽藥物良好的抗腫瘤性得以保留，還使得該藥物在體內靶向不好、不穩定等問題得到了有效的解決。另外，患者的腫瘤組織在局部缺血時，腫瘤間質液會出現異常酸化現象。因此，可以利用腫瘤組織PH(pH為5. 0 6. 5)比正常組織PH低的特性，製備在生理範圍內穩定而在PH偏低的環境中不穩定的一種pH敏感型脂質體，以進一步提高該脂質體的靶向性以及實現藥物的智能控制釋放，使得多西他賽藥物的藥效被顯著提高。
發明內容
針對上述現有技術，本發明提供了一種多西他賽的pH敏感脂質體，並提供了其製備方法。本發明是通過以下技術方案實現的一種多西他賽pH敏感脂質體，是由以下原料組分製成的多西他賽，磷脂醯乙醇胺，膽固醇和油酸，它們之間的重量比為多西他賽磷脂醯乙醇胺膽固醇油酸= (0. 2 1) (0. 5 3) (0. 5 2) (0. 5 3)。所述pH敏感脂質體的粒徑為275nm 304nm。所述多西他賽pH敏感脂質體的製備方法為稱取5 30mg磷脂醯乙醇胺、5 20mg膽固醇和5 30mg油酸，溶於10 15ml有機溶劑中，加壓蒸乾混合溶液至形成一層均勻的脂質薄膜；然後加0. 4 aiil pH = 7. 4的多西他賽溶液，多西他賽的濃度為5mg/ml， 溶解後，超聲形成均勻懸液，37°C水浴條件下水合30min，即得多西他賽pH敏感脂質體。
所述有機溶劑為氯仿。本發明的發明人經過實驗篩選，找到了既能使脂質體中藥物持續釋放、提高血藥濃度、延長藥物在血液中循環時間、提高藥物的生物利用度，同時又可以降低藥物的毒副作用、增強病人的順應性的有效的藥物配方。實際應用時，可將本發明的PH敏感脂質體製成注射液、凍乾粉針劑和噴霧劑進行應用。本發明的製備工藝簡單，製備的製劑能使脂質體中藥物持續釋放，提高血藥濃度、延長藥物在血液中循環時間，提高藥物的生物利用度，同時又可以降低藥物的毒副作用，增強病人的順應性，可用於治療各種腫瘤性疾病。本發明的脂質體藥物包封率較高、性能穩定，具有被動靶向性、智能控釋等顯著特徵，而且具有儲存穩定性好，藥物治療指數高、毒副作用低等特點。
圖1為pH敏感脂質體的電鏡照片，其中，A為pH在5.0下的透射電鏡照片，B為 PH在7. 4下的透射電鏡照片。圖2為pH敏感脂質體的粒徑分布圖。圖3為pH敏感脂質體在不同pH的PBS緩衝液中多西他賽的滲漏曲線。圖4為載藥脂質體和游離藥在同一 pH緩衝液中的釋放曲線。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明。下面通過實施例對本發明進行具體描述，有必要指出的是下述實施例只用於對本發明做進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術人員根據下述說明的內容做出的一些非本質的改進和調整都在本發明的保護範圍內。實施例1稱取30mg磷脂醯乙醇胺、20mg膽固醇、30mg油酸溶於15ml有機溶劑氯仿中，加壓蒸乾混合溶液至形成一層均勻的脂質薄膜。加anl PH =7. 4的多西他賽的藥物溶液(藥物濃度為5mg/ml)溶解，超聲形成均勻懸液，用pH7. 4的PBS緩衝液補充使最終體積為20ml， 37°C水浴條件下水合30min後即得多西他賽pH敏感脂質體。所製得的多西他賽pH敏感脂質體粒徑在277士2nm 303士 lnm，平均粒徑為觀6. 4nm,透射電鏡照片如圖1所示，粒徑分布如圖2所示。實施例2按上述實施例1製得多西他賽pH敏感脂質體。利用動態膜透析法，考察製劑在不同pHPBS中的釋放規律，所得釋放曲線如圖3所示，可見脂質體所包封藥物在不同pH環境中釋放速率不同，在偏酸性環境中藥物釋放較快。實施例3利用上述實施例1製得的多西他賽PH敏感脂質體以及以多西他賽原料藥配製成的對照液，採用動態膜透析法，考察它們在同一 PH緩衝液中的釋放，其釋放規律如圖4所示，可見將藥物製備成脂質體能延緩藥物的釋放，提高其生物利用度。實施例4稱取5mg磷脂醯乙醇胺、5mg膽固醇、5mg油酸溶於IOml有機溶劑氯仿中，加壓蒸乾混合溶液至形成一層均勻的脂質薄膜。加0.細1 PH= 7. 4的多西他賽的藥物溶液(藥物濃度為5mg/ml)溶解，超聲形成均勻懸液，用pH7. 4的PBS緩衝液補充使最終體積為13ml， 37°C水浴條件下水合30min後即得多西他賽pH敏感脂質體。實施例5稱取20mg磷脂醯乙醇胺、15mg膽固醇、20mg油酸溶於15ml有機溶劑氯仿中，加壓蒸乾混合溶液至形成一層均勻的脂質薄膜。加1.5ml pH= 7. 4的多西他賽的藥物溶液 (藥物濃度為5mg/ml)溶解，超聲形成均勻懸液，用pH7. 4的PBS緩衝液補充使最終體積為 20ml，37°C水浴條件下水合30min後即得多西他賽pH敏感脂質體。
權利要求
1.多西他賽PH敏感脂質體，其特徵在於，是由以下原料組分製成的多西他賽，磷脂醯乙醇胺，膽固醇和油酸，它們之間的重量比為多西他賽磷脂醯乙醇胺膽固醇油酸= (0. 2 1) (0. 5 3) (0. 5 2) (0. 5 3)。
2.根據權利要求1所述的多西他賽PH敏感脂質體，其特徵在於所述pH敏感脂質體的粒徑為275nm 304nm。
3.權利要求1所述的多西他賽pH敏感脂質體的製備方法，其特徵在於稱取5 30mg 磷脂醯乙醇胺、5 20mg膽固醇和5 30mg油酸，溶於10 15ml有機溶劑中，加壓蒸乾混合溶液至形成一層均勻的脂質薄膜；然後加0. 4 aiil pH = 7. 4的多西他賽溶液，多西他賽的濃度為5mg/ml，溶解後，超聲形成均勻懸液，37°C水浴條件下水合30min，即得多西他賽PH敏感脂質體。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑為氯仿。
全文摘要
本發明公開了一種多西他賽pH敏感脂質體，是由以下原料組分製成的多西他賽，磷脂醯乙醇胺，膽固醇和油酸，所述pH敏感脂質體的粒徑為277±2nm～303±1nm。所述多西他賽pH敏感脂質體的製備方法為稱取30mg磷脂醯乙醇胺、20mg膽固醇和30mg油酸，溶於15ml有機溶劑中，加壓蒸乾混合溶液至形成一層均勻的脂質薄膜；然後加2ml的多西他賽溶液，溶解後，超聲形成均勻懸液，37℃水浴條件下水合30min，即得多西他賽pH敏感脂質體。本發明的製備工藝簡單，脂質體藥物包封率較高、性能穩定；製備的pH敏感脂質體具有被動靶向性、智能控釋等顯著特徵，而且具有儲存穩定性好，藥物治療指數高、毒副作用低等特點，可用於治療各種腫瘤性疾病。
文檔編號A61K9/127GK102379849SQ201110340040
公開日2012年3月21日 申請日期2011年11月1日 優先權日2011年11月1日
發明者盧杉杉, 張芳, 李瑞瑩, 林貴梅, 牟珍珍, 路俠 申請人:山東大學