N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑及其合成方法和用途的製作方法

2023-06-07 11:47:41 3

專利名稱：N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑及其合成方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種N-脂肪醯基乙醇胺水解酶(NAAA)抑制劑及其的合成。
背景技術：
棕櫚酸乙醇胺(PEA)是一種內源性的具有保護性的調節物質，可以通過直接激活細胞核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-a (PPAR-α )，產生抗炎、鎮痛等多種藥理作用，可作用於中樞及感覺神經系統、免疫細胞等多個靶點而發揮鎮痛抗炎作用(MolPharmaco12005, 67，15-19)。N-脂肪醯基乙醇胺水解酶(NAAA)能夠特異性地水解ΡΕΑ，使PEA在體內處於一種較低的水平(FEBS Lett, 1999，454，267-270)，NAAA抑制劑可以有效地抑制NAAA活性，抑制PEA水解，提高PEA水平，達到治療疼痛和炎症的作用(Proc Natl AcadSci U S A，2009，106,20966-20971)。相比中樞類鎮痛藥，NAAA抑制劑的作用主要發生在外周系統以及炎症部位(Biochem J, 2004, 380, 749-756)，對中樞神經系統影響比較小，無成癮性；相比阿斯匹林等COX抑制劑型抗炎鎮痛藥，不會引起腸胃出血，具有更好的藥物安全性。

發明內容
本發明旨在提供一種N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑及其合成方法和用途。所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的結構如下:
權利要求
1.N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑，其特徵在於其結構如下:
2.如權利要求1所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於其合成路線如下:
3.如權利要求1所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於包括以下步驟: 1)將吡咯烷衍生物和鹼加入有機溶劑中，再加入相應的醯氯，反應得到含有相應的醯基批略燒的反應液； 2)在步驟I)所得的反應液中加入水進行淬滅反應，無機相用有機溶劑萃取，即可得到醯基吡咯烷的粗產物，經提純得N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑。
4.如權利要求3所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於在步驟O中，所述有機溶劑採用非極性有機溶劑。
5.如權利要求4所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於所述非極性有機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、C2 CS的醚類、乙酸乙酯、丙酮中的至少一種，所述有機溶劑的用量不限。
6.如權利要求3所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於在步驟O中，所述吡咯烷衍生物與醯氯的物質摩爾比為1: (1.2 2)。
7.如權利要求3所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於在步驟I)中，所述鹼採用無機鹼或有機鹼，所述鹼可選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶中的至少一種。
8.如權利要求3所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於在步驟O中，所述吡咯烷衍生物與鹼的物質摩爾比1: (1.5 2)。
9.如權利要求3所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑的合成方法，其特徵在於在步驟O中，所述反應的時間為I 5h，反應的溫度為O 60°C。
10.如權利要求1所述N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑用於檢測細胞內PEA水平影響。
全文摘要
N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑及其合成方法和用途，涉及一種N-脂肪醯基乙醇胺水解酶。將吡咯烷衍生物和鹼加入有機溶劑中，再加入相應的醯氯，反應得到含有相應的醯基吡咯烷的反應液；在所得的反應液中加入水進行淬滅反應，無機相用有機溶劑萃取，即可得到醯基吡咯烷的粗產物，經提純得N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑。所製得的N-脂肪醯基乙醇胺水解酶抑制劑可用於檢測細胞內PEA水平影響。棕櫚酸乙醇胺是一種內源性的具有保護性的調節物質，具有抗炎，鎮痛等多種藥理作用。N-脂肪醯基乙醇胺水解酶是PEA的特異性水解酶，NAAA抑制劑可以抑制NAAA的活性，提高體內的PEA水平，有潛在的抗炎鎮痛的藥理作用。
文檔編號C07D317/60GK103242262SQ201310196609
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月24日 優先權日2013年5月24日
發明者傅瑾, 李宇航, 楊隆河, 陳玲, 朱程剛, 邱彥 申請人:廈門大學