一種鹽酸甲氯芬酯化合物及其藥物組合物的製作方法

2023-06-06 23:35:36

專利名稱：一種鹽酸甲氯芬酯化合物及其藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸甲氯芬酯化合物、該鹽酸甲氯芬酯化合物的製備方法及其藥物組合物。
背景技術：
鹽酸甲氯芬酯,英文名稱Meclofenoxate Hydrochloride,化學名稱為2_ (二甲基氨基)乙基對氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽，為白色結晶性粉末，極易溶於水。鹽酸甲氯芬酯主要作用於大腦皮質，它能促進腦細胞的氧化還原，調節神經細胞的代謝，增加對糖類的利用對受抑制的中樞神經有興奮作用。臨床上用作中樞神經興奮藥，能調節神經細胞的代謝和促進其興奮性。研究表明還有延緩衰老，預防老年痴呆症和提高學習和記憶能力等作用。其主要藥理作用如下:1.促進腦代謝；2.清除細胞中脂褐素(Lipofuscin) ;3.增加腦血流量；4.提高記憶能力；5.抗缺氧作用；6.可促進蛋白同化作用，增強其他蛋白同化藥物在體內的功效；7.增加腦內5-羥色胺量；8.促進介於視床下部一下垂體一付腎系之間的付腎皮質激素的分泌作用；9.激活腦幹網狀結構。CN101747215A公開了一種鹽酸甲氯芬酯無菌原料藥的製備方法，具體是:將鹽酸甲氯芬酯以一定的配比溶於異丙醇，然後經過脫色、無菌過濾、減壓濃縮後析晶，過濾，乾燥，即得鹽酸甲氯芬酯無菌成品。CN102875397A提供了一種鹽酸甲氯芬酯的製備方法，該方法採用一步法酯化成鹽，並且採用了相轉移催化法進行工藝改進，本發明方法原料易得，副產物少，反應條件溫和且容易控制，成本較低，易實現工業化，生產能力大，所得產品純度高，質量穩定，符合藥典規定，該發明提供了一條更環保的鹽酸甲氯芬酯的合成途徑。《鹽酸甲氯芬酯的合成》:趙普，齊魯藥事，QiluPharmaceuticalAffairs2012Vol.31，N0.12，以對氯苯氧乙酸和N，N 一二甲基乙醇胺為起始原料，在對甲苯磺酸的催化下，通過甲苯與水共沸分水製備甲氯芬酯的鹼基，以分出的水量計算，反應能轉化90%以上。後處理通過飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，除掉未反應的對氯苯氧乙酸。在成鹽酸鹽的步驟中，採用氯化亞碸和異丙醇反應製備乾燥的氯化氫，並且能直接在異丙醇中成鹽，大大簡化了成鹽步驟。鹽酸甲氯芬酯分子中因含酯鍵，水溶液不穩定，易水解。水溶液pH升高，水解速度加快。上述專利以及現有技術中提供的鹽酸甲氯芬酯基本都是在異丙醇中結晶得到，該鹽酸甲氯芬酯的穩定性差，長時間儲存，雜質含量不斷增加，活性成分鹽酸甲氯芬酯的含量減少，增大了患者的用藥風險。為了獲得一種穩定性更好的鹽酸甲氯芬酯化合物，特提出本發明。

發明內容
本發明的第一 目的在於提供一種鹽酸甲氯芬酯化合物，該鹽酸甲氯芬酯化合物具有更好的儲存穩定性。
本發明第二目的在於提供一種上述鹽酸甲氯芬酯化合物的製備方法。本發明的第三目的在於提供一種含有上述鹽酸甲氯芬酯化合物的藥物組合物。為了實現上述發明目的，本發明採取如下技術方案:一種鹽酸甲氯芬酯化合物，所述鹽酸甲氯芬酯化合物的結構式為:
權利要求
1.一種鹽酸甲氯芬酯化合物，其特徵在於，所述鹽酸甲氯芬酯化合物的結構式為:
2.—種權利要求1所述的鹽酸甲氯芬酯化合物的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括:將鹽酸甲氯芬酯原料藥溶於正丁醇中，置於50-60°C水浴保溫，攪拌20-30分鐘，緩慢滴加丙酮，繼續攪拌20-30分鐘，活性炭脫色，靜置24h以上，揮發溶劑並養晶，降溫至0_5°C，過濾，得到濾餅，洗滌濾餅，再減壓乾燥2 4h，即得白色微晶粉末。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，每Ig鹽酸甲氯芬酯原料藥溶於3-5ml正丁醇中；所述丙酮與正丁醇的體積比為1:5-8。
4.一種含有權 利要求1所述的鹽酸甲氯芬酯的藥物組合物。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為無菌粉針劑、凍乾粉針劑、口服液、片劑和膠囊。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，按質量百分含量計，所述無菌粉針劑包括99.8% 99.9%的鹽酸甲氯芬酯和0.1% 0.2%的苯甲酸鈉。
7.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，所述凍乾粉針劑包括鹽酸甲氯芬酯和凍幹支持劑，所述鹽酸甲氯芬酯和凍幹支持劑的質量比為1:0.8 1.2，優選的，所述凍幹支撐劑包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、水解明膠、甘氨酸、右旋糖苷中的一種或多種。
8.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，按重量份計，所述口服液包括鹽酸甲氯芬酯100份、甜菊糖甙0.1-0.3份、羧甲基纖維素鈉1-3份、枸櫞酸8-10份、薄荷腦1-3份、水400-500份。
9.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，按重量份計，所述的片劑包括鹽酸甲氯芬酯100份、澱粉150-250份、滑石粉7-10份。
10.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的片劑為分散片，按重量份計，所述分散片包括鹽酸甲氯芬酯240份、羥丙基纖維素110 130份、二氧化矽27 32份，微晶纖維素8 10份。
11.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，按重量份計，所述膠囊包括鹽酸甲氯芬酯100份、澱粉80-120份、羧甲基纖維素鈉80-120份、聚乙烯吡咯烷酮35-45份、滑石粉8-10份。
全文摘要
一種鹽酸甲氯芬酯化合物，所述鹽酸甲氯芬酯化合物的結構式為所述鹽酸甲氯芬酯化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如

圖1所示。本發明還提供了一種所述的鹽酸甲氯芬酯化合物的製備方法以及含所述的鹽酸甲氯芬酯化合物的藥物組合物。所述的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物為無菌粉針劑、凍乾粉針劑、分散片、片劑和口服液。本發明提供的鹽酸甲氯芬酯化合物及其藥物組合與現有技術相比，具有更好的儲存穩定性以及流動性，極大地提高了患者的用藥安全。
文檔編號A61P25/26GK103214382SQ20131014436
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月24日 優先權日2013年4月24日
發明者梁宏平 申請人:四川省惠達藥業有限公司