一種鎮靜催眠的化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-06-06 22:59:26

專利名稱：一種鎮靜催眠的化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種鎮靜催眠的化合物及其製備方法和用途。
背景技術：
吡唑並[l，5_a]嘧啶，是藥物化學中重要的含氮雜環結構，長期以來一直備受業界的廣泛關注。由於該分子中同時具有吡唑和嘧啶兩類重要的活性單元，因而這類化合物往往具有很好的生物活性，大量的含有吡唑並嘧啶結構單元的化合物已應用於醫藥領域，其衍生物可作用於多個重要的生物靶點，顯示出廣泛的藥理學活性，如細胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)抑制劑、細胞周期檢測點激酶抑制劑、羥甲基戊二醯輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑、環氧化酶(C0X-2)選擇性抑制劑、一磷酸腺苷(AMP)磷酸二酯酶抑制劑、5-羥色胺6(5-HT6)受體拮抗劑和鎮靜催眠選擇性外周苯二氮卓受體配體等活性。這類化合物具有的這些廣泛的生物活性引起了醫藥界極大的興趣，促使合成吡唑[l，5-a]嘧啶新方法和新 化合物的研究不斷開展，並正在取得新的成果。例如扎萊普隆，即N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺，也是吡唑並[l，5_a]嘧啶這一類鎮定催眠藥物之一。該藥物可用於失眠的短效治療。與傳統鎮靜催眠藥不同，它可選擇性作用於BZl (wl)受體，不良反應較少，且半衰期較短，療效好，蓄積作用也不很明顯。但同時也存在不少的顯見副作用，常見如背胸部疼痛、偏頭痛、便秘、口乾、關節炎、抑鬱、緊張及幻覺產生等，也影響和制約了該藥物的臨床應用。隨著社會的發展，人們生存壓力的加大，失眠症患者將會越來越多，世界各地對於鎮靜催眠藥的需求量也將逐年增加。開發更加安全、有效、能引起生理性睡眠並克服現有藥物不良反應的新型鎮靜催眠藥，仍將是藥物學家們的研究方向之一。顯然，在吡唑並[1，5-a]嘧啶的結構基礎上，合理設計與開發出更多的具有抗失眠活性的新化合物有著非常重要且實際的意義。

發明內容
本發明的目的在於提供一種用於鎮靜催眠的新化合物。本發明的另一目的在於提供化合物的製備方法和用途。本發明提供了式I所示的化合物，其結構式如下
權利要求
1.式I所示的化合物，其結構式如下
2.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於=R3中，所述取代的C1-5烷基的取代基為滷素或C6-12的芳香烴基。
3.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於=R2中，所述滷素為Cl或Br；R3中，所述滷素為F或Cl。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的化合物，其特徵在於R 為 C1-5 的烷基、-COORp-CH2-C6H4-R2 或-CO-R3 ； 其中，&為(1-3的烷基； R2為H、Cl、硝基或C1-3的烷基； R3為C1-3的烷基、苯基、苯基取代的C1-3的烷基或三氟取代的C1-3的烷基。
5.根據權利要求4所述的化合物，其特徵在於所述R3為C1-3的烷基、苯基、-CH2-C6H5或-CH2-CF315
6.根據權利要求1-6任意一項所述的化合物，其特徵在於所述化合物為 N-乙基-N-3-[7-(3-N-正丙氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-異丙氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-2'-乙氧基-2'-氧代乙基氨基甲基吡唑並[1，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-對硝基苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-乙基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-對甲基苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-n-丁基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-甲基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-鄰氯苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺 N-乙基-N-3-[7-(3-N-乙醯氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、N-乙基-N-3-[7-(3-N-苯乙醯氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-苯甲醯氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、或 N-乙基-N-3-[7-(3-N-三氟乙醯氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺。
7.根據權利要求6所述的化合物，其特徵在於所述化合物為 N-乙基-N-3-[7-(3-N-異丙氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-對硝基苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-對甲基苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-n-丁基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、 N-乙基-N-3-[7-(3-N-鄰氯苄基氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺、或 N-乙基-N-3-[7-(3-N-三氟乙醯氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺。
8.根據權利要求7所述的化合物，其特徵在於所述化合物為N-乙基-N-3-[7-(3-N-三氟乙醯氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺。
9.權利要求I所述化合物的製備方法，其特徵在於它包括如下操作步驟 (1)取N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑並[l，5a]嘧啶基)苯基]乙醯胺，通過硼氫化鈉還原反應，製備得到N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑並[1，5a]嘧啶基苯基]乙醯胺； (2)取步驟(I)製備的N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基苯基]乙醯胺，與滷代烴在NaH作用下反應，即得式I化合物；或， (3)取步驟(I)製備的N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑並[l，5a]嘧啶基苯基]乙醯胺，與醯氯化合物在Et3N作用下反應，即得式I化合物。
10.權利要求1-8任意一項所述的化合物在製備治療失眠的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了式I所示的化合物，其結構式如下R為H、C1-10的烷基、-COOR1、-CH2-C6H4-R2或其中，R1為H或C1-5的烷基；R2為H、滷素、硝基或C1-5的烷基；R3為C1-5的烷基、C6-12的芳香烴基或取代的C1-5的烷基。本發明還提供了上述化合物的用途。本發明提供的化合物，能明顯抑制小鼠的自發活動次數，各時間點與陰性對照組比較具有顯著和極顯著性差別，可以作為抗失眠藥物的藥用活性成分，進一步開發出藥效更好不良反應更小更少的新藥，具有明顯的社會效益和經濟效益。本發明所述方法工藝路線十分簡單，成本較低，產物的收率較高，能適合於工業化和擴大生產的需要。
文檔編號A61P25/20GK102807569SQ20121029867
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月21日 優先權日2012年8月21日
發明者尹述凡, 王裕軍, 李霞, 袁明興, 董林, 李穎 申請人:四川大學