一種製備鹽酸曲美他嗪的方法
2023-06-04 21:27:41
專利名稱：一種製備鹽酸曲美他嗪的方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種製備抗心絞痛藥鹽酸曲美他嗪的方法。
背景技術：
鹽酸曲美他嗪(Trimetazidinehydrochloride)，化學名為1_[(2，3，4-三甲氧苯
基)甲基h哌嗪鹽酸鹽，結構式如式1所示
OCH3
I |Γ 1J1 ] · 2HCI
L /NH
H3CO, ^^^^式1鹽酸曲美他嗪最初由法國施維雅公司於20世紀70年代研製，為作用較強的抗心 絞痛藥，其起效較硝酸甘油慢，但作用持續時間較長。曲美他嗪通過保護細胞在缺氧或 缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和 透膜鈉-鉀流的正常運轉，維持細胞內環境的穩定。對心絞痛患者的對照實驗顯示，曲 美他嗪可以增加冠脈血流儲備，因此在開始治療的第15天起，能延遲運動誘發的缺血的 發生，限制血壓的快速波動而心率沒有明顯的改變，顯著降低心絞痛發作的頻率，顯著 降低硝酸甘油的消耗量。式2所示的化合物是在製備鹽酸曲美他嗪原料藥過程中最易產生的雜質(簡稱雜 質A)。
OCH3
式 2OCH3現有技術中，已經公開報導製備曲美他嗪的方法有多種，其中US5142053以2，3，4_三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以乙醇或甲基叔丁基醚 為反應溶劑，在5% Pd-C的催化下氫化還原胺化得曲美他嗪。
OCH3OCH3
H3C0\^L/CH0 +乙醇 or 甲基叔丁基醚
H3CQ/^ +50/0 Pd-C^nh
該工藝的優點工藝簡單，原料易得且收率高。我們按照上述工藝，進行實驗，但我們通過實驗發現，以該法所得到的曲美他 嗪中雜質(式2化合物)含量高達1.4%，需經過多次重結晶才能除去。
發明內容
本發明的 目的就是提供一種工藝簡單，適合工業化生產，且產品收率和產品質 量均令人滿意的鹽酸曲美他嗪的製備方法。本發明的技術方案是以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以水為主要 溶劑輔助以少量的低級醇組成的混合溶液中進行胺化還原反應，以鈀炭為催化劑，再成 鹽製得鹽酸曲美他嗪。所述的低級醇是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。我們選擇醇水混合溶劑的依據如下我們認為US5142053公開的工藝中，以乙醇或甲基叔丁基醚為反應溶劑，是 造成雜質(式2化合物)較高的主要原因。因為從雜質(式2化合物)的結構可以看出，過量的2，3，4-三甲氧基苯甲醛 易產生雜質(式2化合物)，因此反應中如果要減少雜質的產生，必須要使2，3，4-三甲 氧基苯甲醛在反應中不過量。或者是局部不過量。本反應中，2，3，4-三甲氧基苯甲醛溶於乙醇，不溶於水，哌嗪易溶於水，溶
於乙醇。使用乙醇為溶劑，2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶於乙醇，如果操作不 仔細，極易造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量，產生雜質。本發明使用醇水混合溶劑，可使2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量的情況不會 發生。同時保證了反應能完全進行。本發明使用醇水混合溶劑，溶劑能溶解哌嗪而2，3，4-三甲氧基苯甲醛只能微 溶，溶劑裡面的哌嗪與2，3，4-三甲氧基苯甲醛比率大大過量，不會造成2，3，4-三 甲氧基苯甲醛局部過量的情況。這樣就可降低副產物的產生，隨著反應的進行和溶劑中 2，3，4-三甲氧基苯甲醛濃度的降低，未溶解的2，3，4-三甲氧基苯甲醛從而不斷溶 解，這樣，既保證了反應能完全進行，又不會造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量的 情況。而產物曲美他嗪因為在水中微溶，曲美他嗪隨著反應的進行在溶劑中濃度的提高 而呈固體不斷析出。我們發現醇水混合溶劑中乙醇水為1 5.7 19V/V所得鹽酸曲美他嗪的 產品純度(HPLC)高，可達99.50%以上。具體的實驗數據見下表
權利要求
1.一種製備鹽酸曲美他嗪的方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以鈀 炭為催化劑進行催化氫化反應，進而成鹽生成鹽酸曲美他嗪，其特徵在於氫化反應中 使用的溶劑是水和低級醇組成的混合溶液。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的低級醇是甲醇、乙醇、異丙醇中的 一種或多種。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的混合溶液中乙醇水為1 5.7 19 V/V。
4.根據權利要求1、2所述的方法，其特徵在於製備高純度鹽酸曲美他嗪的工藝如下將2，3，4-三甲氧基苯甲醛、無水哌嗪、10%鈀炭催化劑、水和乙醇混合溶液投入 氫化釜中，密閉，用氮氣吹掃系統後，保持氫氣壓力在0.8 1.2MPa，在70-75°C攪拌 反應，吸氫1.5小時後，反應物不再吸氫，冷卻、卸壓，過濾除去鈀炭，濾液濃縮後加 入二氯甲烷，過濾除去哌嗪，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物，然後加入乙醇，鹽酸調節 pHl 2，過濾得鹽酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶劑重結晶、過濾、乾燥後得鹽酸曲 美他嗪。
全文摘要
本發明涉及一種製備鹽酸曲美他嗪的方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以鈀炭為催化劑進行催化氫化反應，進而成鹽生成鹽酸曲美他嗪，氫化反應中使用的溶劑是水和乙醇組成的混合溶液。該溶液既保證了反應能完全進行，又不會造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量，可減少雜質的生成。
文檔編號C07D295/096GK102010386SQ20101053812
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月10日 優先權日2010年11月10日
發明者張波, 朱墨, 郭亞兵 申請人:武漢武藥科技有限公司