吲哚-3-甲醇的合成方法

2023-06-04 13:41:51 1

專利名稱：吲哚-3-甲醇的合成方法
技術領域：
本發明屬於精細化工有機合成技術領域，具體涉及一種有機化工中間 體吲哚-3-甲醇的合成方法。
背景技術：
吲哚-3-甲醇(I3C)作為十字科蔬菜的自然食物成分，對機體許多器官 的腫瘤發生具有抑制作用，對癌具有一定的化學預防作用，並可使腫瘤多藥耐藥性逆轉。Π引哚-3-甲醇是通過對十字花科蔬菜中的活性成分研究，發現其活性成分3-吲哚 甲基芸苔葡糖硫苷在一些內源性酶(特別是黑芥子硫苷酸酶)的作用下水解轉化為吲哚衍 生物而逐漸被科研人員所認識的。1978年，Wattenberg和Loub首次報導了吲哚_3_甲醇 可以抑制多環芳烴誘導的大鼠腫瘤，為此人們從食物中尋求抗癌成分有了新的方法，對食 物抗癌劑的研究越來越受到重視。通過不同的動物實驗，證實了十字花科蔬菜中活性成分吲哚-3-甲醇具有抑制自 發形成的或由化學物質誘導的癌症的作用，諸如乳腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、結腸癌、 胰腺癌和肝癌等癌症。研究表明，吲哚-3-甲醇可抑制苯並芘誘導的雌性ICR/Ha小鼠胃 癌，抑制7，12- 二甲基苯並蒽誘導的雌性Sprague-Dawley大鼠的乳腺癌及抑制黃麴黴素 afIatoxinB(AFBl)兩導的紅鱒魚肝癌。以吲哚_3_甲醇餵養Donryu大鼠可抑制其自發形 成的子宮內膜癌，還可以防止子宮內膜的增生，降低子宮內膜損害程度。由於吲哚_3甲醇來源於食物，幾乎無副作用，又具有多方面的抗癌活性，因而 具有極大的發展前途，可望成為新一代食物防癌劑而廣泛應用。作為食品添加劑用，吲 哚-3-甲醇已經通過了美國FDA認證。同時，以吲哚-3-甲醇為母核進行結構改造引入一 些不同的取代基團，有望尋求到療效更高的化學抗癌劑。總之，隨著人們生活水平的日益提高，防範意識的日益加強，從動植物中的有效成 分研發新的抗癌劑越來越受到重視。以吲哚-3-甲醇作為先導化合物進行結構改造，可以 尋求療效更高的化學抗癌劑。目前，吲哚-3-甲醇合成方法大多以吲哚-3-甲醛為原料，在不同的反應體系中 (甲醇、乙醇、熱水)以不同的還原劑(氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氫氣等)還原吲哚-3-甲醛得 到吲哚-3-甲醇，其分離過程大多需要經過溶劑(如乙酸乙酯)萃取才能得分離。

發明內容
本發明的目的是提出一種在還原吲哚-3-甲醇的過程中，不經溶劑萃 取而直接濃縮再水解得到吲哚-3-甲醇的技術，操作簡便，可大大降低生產成本，產率較 高。本方法是一種便於實現工業化生產的改進的吲哚-3-甲醇合成方法。本發明是以吲哚為起始原料，通過Vilsmeier-Haack反應首先合成吲哚-3-甲醛， 再選擇甲醇反應體系，用硼氫化鈉還原，再經濃縮和水解得吲哚-3-甲醇。主要反應如下 本發明的特徵是以吲哚為起始原料，先合成吲哚-3-甲醛，再選擇甲醇反應體 系，用硼氫化鈉還原，再經濃縮和水解得到目標化合物吲哚-3-甲醇。具體地說，本發明合成方法包括以下三個步驟卩引哚-3-甲醛的製備將三氯氧磷加入N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中，然後再將吲 哚-DMF溶液滴入，B引哚、三氯氧磷和DMF總用量的摩爾比為1.0 1. 0 1. 5 4. 5 8.0， 其中以1.0 1. 1 6.0為最佳，滴入溫度是0°C 20°C，其中以0°C 10°C為最佳；然後 升溫至25°C 40°C，並於此溫度下維持30 120min，再加水，用鹼溶液調節到pH8 11， 過濾，水洗，乾燥，所得吲哚-3-甲醛用於下一步還原反應。吲哚-3-甲醇粗品的製備將吲哚-3-甲醛加入溶劑中，分次加入硼氫化鈉，吲 哚-3-甲醛和硼氫化鈉的摩爾比為1.0 0.3 1.0，其中以1.0 0.6為佳，溶劑包括甲 醇、苯和甲苯，溶劑用量為吲哚-3-甲醛質量的4.0 10.0倍，其中以6.0倍為最佳，還原溫 度為0°C 10°C ；加完後於還原反應溫度下維持0. 5 8h，然後加入300 600mL水，再加 熱，開始減壓蒸餾，除去溶劑，控制液溫不超過50°C 90°C，再加水得到粗品目標化合物。吲哚-3-甲醇的精製是選用苯或甲苯作為溶劑。用苯精製，苯的用量為300 600mL ；用甲苯精製，甲苯用量為600 900mL。本發明合成方法的優點在於工藝簡單，操作簡便，可大大降低生產成本，產品收率 有明顯提高，便於實現工業化生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明加以詳細描述。實施例1 1.吲哚-3-甲醛的製備將321g(4. 4mol)DMF置於3000mL三口燒瓶中，冷卻至 0°C，於10°C以下滴入由170g(l. lmol)三氯氧磷，瓶內液體變為粉紅色；將117g(1.0mol) 吲哚溶於117g(1.6mol)DMF中，然後將此溶液於10°C以下滴入上述粉紅色溶液中；滴加結 束後，升溫至35°C，並於此溫度下攪拌維持SOmin ；冷卻下慢慢加入500mL水，溶液變為透明 的鮮紅色，溫度控制在40°C以下；滴入預先由440g(llmol)氫氧化鈉和1200mL水配製並冷 卻的氫氧化鈉溶液，此時PH為10，溫度控制在50°C以下；冷卻至室溫，過濾，水洗至濾液呈 中性，乾燥。2.粗品製備將43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL無水甲醇置於500mL三口 燒瓶中，降溫至0°c 5°C ；於0°C 5°C下，分次加入6. 8g(0. 18mol)硼氫化鈉；加完後，於 0°C 5°C下繼續攪拌反應3h;加熱，開始減壓蒸餾，除去溶劑，控制液溫不超過75°C ；加入 約360mL水；冷卻至15°C以下，過濾，水洗。3.精製用苯精製，苯用量300mL。收率72.0%。
實施例2 本實施例合成方法前兩步驟與實施例相同，採用甲苯精製，甲苯用量600mL。收率 70. 9%。實施例3 1.吲哚-3-甲醛的製備同實例1。2.粗品製備將43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL無水甲醇置於500mL三口 燒瓶中，降溫至0°c 5°C ；於0°C 5°C下，分次加入11. 3g(0. 3mol)硼氫化鈉；加完後，於 0°C 5°C下繼續攪拌反應3h;加熱，開始減壓蒸餾，除去溶劑，控制液溫不超過75°C ；加入 約360mL水；冷卻至15°C以下，過濾，水洗。3.精製用苯精製，苯用量300mL。收率62.5%。實施例4 本實施例合成方法前兩步驟與實施例3相同，採用甲苯精製，甲苯用量900mL。收 率 71. 3%。對比例(現有技術)1.吲哚-3-甲醛的製備同實例1。2.粗品製備將43. 5g(0. 3mol)吲哚_3_甲醛和330mL無水甲醇置於500mL三 口燒瓶中，降溫至0°c 5°C ；於0°C 5°C下，分次加入6. 8g(0. 18mol)硼氫化鈉；加完 後，於0°C 5°C下繼續攪拌反應3h;反應結束後，將反應物料加入2000mL三口燒瓶中，加 入600mL乙酸乙酯和360mL水，加熱至60°C，趁熱萃取；有機層減壓蒸餾，控制液溫不超過 75°C，將乙酸乙酯蒸乾。3.精製將上述蒸餾殘渣用苯精製，苯用量450mL左右。收率58.0%。從上面對比可以看出，本發明合成方法比現有方法，產品的收率有明顯的提高。
權利要求
一種吲哚 3 甲醇的合成方法，其特徵是以吲哚為起始原料，先合成吲哚 3 甲醛，再選擇甲醇反應體系，用硼氫化鈉還原，再經濃縮、水解和精製得到吲哚 3 甲醇。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵是包括以下合成步驟A.吲哚-3-甲醛的製備將三氯氧磷加入N，N-二甲基甲醯胺DMF中，然後再加入吲 哚-DMF溶液，吲哚、三氯氧磷和DMF總用量的摩爾比為1. 0 1. 0 1. 5 4. 5 8. 0，加 入溫度是0°C 20°C ；然後升溫至25°C 40°C，並於此溫度下維持30 120min，再加水， 用鹼溶液調節PH 8 11，過濾，水洗，乾燥，所得吲哚-3-甲醛用於下一步還原反應；B.吲哚-3-甲醇粗品的製備將步驟A得到的吲哚-3-甲醛加入溶劑中，分次加入硼 氫化鈉，吲哚-3-甲醛和硼氫化鈉的摩爾比為1.0 0.3 1.0，溶劑包括甲醇、苯和甲苯， 溶劑用量為吲哚-3-甲醛質量的4. 0 10. 0倍，還原溫度為0°C 10°C ；加完後於還原反 應溫度下維持0. 5 8h，然後加入300 600mL水，再加熱，開始減壓蒸餾，除去溶劑，控制 液溫不超過50°C 90°C ；再加水得到吲哚-3-甲醇粗品；C.吲哚-3-甲醇的精製選用苯或甲苯作為溶劑精製步驟B得到的粗品；用苯精製，苯 的用量為300 600mL ；用甲苯精製，甲苯用量為600 900mL。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵是步驟A中，吲哚、三氯氧磷和DMF總用量 的摩爾比為1.0 1. 1 6.0 ；加入溫度是0°C 10°C。
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵是步驟B中，吲哚-3-甲醛和硼氫化鈉的摩 爾比為1.0 0.6，；溶劑用量為吲哚-3-甲醛質量的6.0倍。
全文摘要
本發明屬於有機合成技術領域，涉及有機化工中間體吲哚-3-甲醇的合成方法。以吲哚、三氯氧磷和N，N-二甲基甲醯胺為原料，通過Vilsmeier-Haack反應合成吲哚-3-甲醛，再選擇甲醇反應體系，將反應、萃取、重結晶一次性完成，用硼氫化鈉還原得吲哚-3-甲醇。本發明方法反應條件溫和，操作簡便，可大大降低生產成本，產率較高，便於實現工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK101921223SQ20101016542
公開日2010年12月22日 申請日期2010年5月7日 優先權日2010年5月7日
發明者薛志仁 申請人:南京銳馬精細化工有限公司