六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用的製作方法
2023-06-04 13:47:26 1
六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，所述的六味安消散藥物組合物由藏木香、大黃、山柰、煅制北寒水石、訶子、鹼花等六味藥組成。臨床試驗表明該六味安消散藥物組合物對酒精性肝損傷具有保護作用，可顯著改善AST、ALT、GGT、TBiL等生化指標。
【專利說明】六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物 中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，屬於醫藥領域。
【背景技術】
[0002]酒精性肝炎是酒精性肝病的一個臨床分型，是短期內肝細胞大量壞死引起的一組臨床病理症候群，可發生在有或無肝硬化的基礎上，主要表現為血清ALT、AST升高和血清總膽紅素明顯增高，可伴有發熱、外周血中性粒細胞升高。
[0003]酒精性肝炎最主要的臨床表現是迅速出現黃疸，其他的症狀和體徵包括發熱、腹水、近端肌肉鬆弛等，重症酒精性肝炎患者可出現肝性腦病。通常，酒精性肝炎患者的肝臟增大、肝臟觸痛陽性。實驗室研究顯示，酒精性肝炎患者特徵性表現為:AST常>2倍正常值上限，但很少>300U/ml。而血清ALT較低，AST/ALT通常>2，但此特徵不具特異性及靈敏性。同時外周血白細胞、中性粒細胞計數、血清總膽紅素和國際標準化比值(intemationalnormalized rati0.1NR)升高。血清肌酐水平升高,預示預後不良，因為這常常預示著肝腎症候群的發生乃至死亡的臨近。
[0004]六味安消散是藏醫學經典驗方，至今已有100餘年的臨床應用史，是由藏木香、大黃、山柰、煅制北寒水石、訶子、鹼花組成。功能主治為:和胃健脾，消積導滯，活血止痛。用於脾胃不和，積滯內停所致的胃痛脹滿，消化不良，便秘痛經。同處方的六味安消膠囊記載於2010年版《中華人民共和國藥典》。
[0005]經專利檢索，與六味安消散產品相關專利共7項，其中I項外觀設計專利，6項發明專利。發明專利中製劑類有5項，分別有丸劑、片劑、納米製劑、六味安消丸中藥製劑、胃動力中藥製劑的製備方法。片劑、丸劑中主要採用蒸提技術，有效保留了揮發性成分，提高了藥物穩定性。納米製劑主要採用納米藥材通過微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術噴霧乾燥製成。六味安消丸中藥製劑改變滅菌工藝，採用鈷60照射工藝。胃動力中藥製劑採用滲漉、濃縮、乾燥等技術精製而成，增強胃動力。質量控制類有I項，採用TLC法對處方中各個藥材進行鑑別，並採用HPLC法對大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素進行含量測定。
[0006]經查閱維普、CNKI等資料庫，共檢索到本產品相關文獻24篇，其中臨床應用類有12篇，主要涉及便秘、消化性潰瘍、胃食管反流病、糖尿病胃輕癱、止痛等方面的應用。機制研究有I篇。質量檢測類有10篇，所測的主要成分是土木香內酯、異土木香內酯、大黃素和大黃酚，所採用的方法主要是TLC、HPLC，其中蒙藥六味安消膠囊中蒽醌類成分含量測定文獻中使用的分光光度法測蒽醌類成分較新穎。生產炮製工藝I篇，其文獻是瑪諾西湯顆粒中藏木香水煎煮控制對土木香內酯含量的影響。
[0007]上述專利及文獻等未見六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用的相關研究報導。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用。本發明的技術方案如下:
[0009]六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其中所述的六味安消藥物組合物由以下重量份的原料藥組成:
[0010]藏木香50重量份、大黃200重量份、山柰100重量份、煅制北寒水石250重量份、訶子150重量份、喊花300重量份。
[0011]所述的六味安消藥物組合物及其製劑是按照原料藥配方，經粉碎後加入藥劑學允許的各種輔料，製成藥劑學上的片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑或丸劑。
[0012]所述的六味安消藥物組合物及其製劑是按照原料藥配方製備活性成分，再加入藥劑學允許的各種輔料，製成藥劑學上的片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑或丸劑。
[0013]所述的製備活性成分的步驟如下:
[0014](I)按原料藥組成取藏木香、大黃、山柰、訶子共4味藥材，用70%乙醇回流提取2次，每次提取時間為2小時，每次溶劑用量為藥材重量的10倍體積，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A減壓回收乙醇，濃縮，減壓乾燥，得提取物A ；
[0015](2)將步驟(1)得到藥渣A與原料藥組成的鹼花、原料藥組成半數的煅制北寒水石，用水煎煮提取2次， 每次2小時，每次加水量為北寒水石重量的20倍體積，濾過，提取液濃縮乾燥，得提取物B ; [0016](3)將提取物A、提取物B及原料藥組成半數的煅制北寒水石粉碎並混勻，即得。
[0017]在製備活性成分步驟中，所述的回收乙醇和濃縮工藝參數為60~70°C, -0.07~-0.09Mpa ;減壓乾燥的工藝參數為70°C，-0.08~-0.09Mpa，其它未特別說明的均為藥學生產上慣用的參數或方法。
[0018]本方法所述的重量份與體積份的單位對應關係為g/ml或kg/1。
[0019]所述的六味安消藥物組合物及其製劑與化學藥或中藥或天然藥物在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用。
[0020]有益效果:在六味安消及其製劑的應用治療領域，人們熟知其對於胃痛脹滿，消化不良，便秘，痛經等的治療，療效顯著，臨床應用廣泛。
[0021]本發明克服了上述應用方面的技術偏見，通過臨床觀察發現，六味安消藥物組合物及其製劑對於酒精性肝炎的AST、ALT、GGT, TBiL等生化指標有明顯改善作用，總有效率高達75%以上。
【具體實施方式】
[0022]下述實施例用於舉例說明本發明六味安消藥物組合物及其製劑的製備，但其並不對本發明的範圍構成任何限制。
[0023]實驗例1、六味安消藥物組合物及其製劑的製備
[0024]1、處方:藏木香75g、大黃300g、山柰150g、煅制北寒水石375g、訶子225g、鹼花450g ；
[0025]2、活性成分製備[0026](I)按原料藥組成取藏木香、大黃、山柰、訶子共4味藥材，用70%乙醇回流提取2次，每次提取時間為2小時，每次溶劑用量為藥材重量的10倍體積，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A減壓回收乙醇，濃縮，乾燥，得提取物A ;
[0027](2)將步驟(1)得到藥渣A與原料藥組成的鹼花、原料藥組成半數的煅制北寒水石、用水煎煮提取2次，每次2小時，每次加水量為北寒水石重量的20倍體積，濾過，提取液濃縮乾燥，得提取物B ;
[0028](3)將提取物A、提取物B及原料藥組成半數的煅制北寒水石粉碎並混勻，即得。
[0029]3、製劑
[0030](I)將上述活性成分製備成六味安消膠囊500粒，每粒相當於3.05g藥材，服用劑量為一次I粒，一日2~3次。
[0031](2)將上述活性成分製備成六味安消薄膜衣片500片，每片相當於3.05g藥材，月艮用劑量為一次1片，一日2~3次。
[0032](3)將上述活性成分製備成六味安消糖衣片500片，每片相當於3.05g藥材，服用劑量為一次1片，一日2~3次。
[0033]實驗例2、治療酒精性肝炎的臨床觀察
[0034]為了更好的理解本發明的實質，下面通過藥理試驗及臨床觀察試驗，證明六味安消藥物組合物及其製劑在「治療酒精性肝炎」方面的作用，說明其在製藥領域的新應用。
[0035]病例入組標準
[0036]根據2010年10月中華醫學會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的酒精性肝病的診斷標準入組:
[0037]1)長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量，男性≥40g / d，女性≥20g / d，或2周內大量飲酒史(>80g / d)；
[0038]2)天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高幅度明顯大於丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高幅度，且AST / ALT≥2 ;
[0039]3)排除其他病因引起的肝炎；
[0040]4)治療前I個月均未用過明顯降酶藥物。
[0041]試驗分組
[0042]入選病例依入院先後隨機分為兩組:試驗組60例，對照組60例，分組治療均徵得患者及家屬同意，兩組的性別、年齡、病程、影像學以及治療前肝酶學指標差異無統計學意義。
[0043]服藥方案:治療期間囑患者絕對禁酒，適當減少熱量攝入。試驗組患者給予實驗例I的膠囊，口服，一次I粒，一日3次，療程4周。對照組患者給予原製劑六味安消散，金訶藏藥股份有限公司，批號20121209，口服，一次3g，一日3次，療程4周。
[0044]觀測指標
[0045]主要療效評價指標
[0046]1)症狀和體徵:包括乏力、厭食、肝區不適、肝脾腫大等。
[0047]2)肝功能:天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、Y-穀氨醯轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBiL)。
[0048]安全性指標[0049]血尿常規、腎功能
[0050]療效判斷標準
[0051]顯效:主要症狀和體徵消失，肝功能恢復正常；
[0052]有效:主要症狀和體徵明顯改善，ALT、AST、GGT、TBiL下降75% ；
[0053]無效:未達到上述標準。
[0054]顯效率與有效率合計為總有效率。
[0055]統計學處理:
[0056]應用SPSS17.0統計軟體進行統計學分析，兩樣本率的比較用X 2檢驗，指標測定結果比較用t檢驗。臨床觀察試驗結果及療效比較見表1、表2。
[0057]表1臨床觀察試驗結果
[0058]
【權利要求】
1.六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其中所述的六味安消藥物組合物由以下重量份的原料藥組成: 藏木香50重量份、大黃200重量份、山柰100重量份、煅制北寒水石250重量份、訶子150重量份、鹼花300重量份。
2.根據權利要求1所述的六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其特徵在於，所述的六味安消藥物組合物及其製劑是按照原料藥配方，經粉碎後加入藥劑學允許的各種輔料，製成藥劑學上的片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑或丸劑。
3.根據權利要求1所述的六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其特徵在於，所述的六味安消藥物組合物及其製劑是按照原料藥配方製備活性成分，再加入藥劑學允許的各種輔料，製成藥劑學上的片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑或丸劑。
4.根據權利要求3所述的六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其特徵在於，所述的製備活性成分的步驟如下: (1)按原料藥組成取藏木香、大黃、山柰、訶子共4味藥材，用70%乙醇回流提取2次，每次提取時間為2小時，每次溶劑用量為藥材重量的10倍體積，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A減壓回收乙醇，濃縮，減壓乾燥，得提取物A ; (2)將步驟(1)得到藥渣A與原料藥組成的鹼花、原料藥組成半數的煅制北寒水石，用水煎煮提取2次，每次2小時，每次加水量為北寒水石重量的20倍體積，濾過，提取液濃縮乾燥，得提取物B ; (3)將提取物A、提取物B及原料藥組成半數的煅制北寒水石粉碎並混勻，即得； 所述的重量與體積的單位對應關係為g/ml或kg/1。
5.根據權利要求4所述的六味安消藥物組合物及其製劑在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用，其特徵在於，在製備活性成分步驟中，所述的回收乙醇和濃縮的工藝參數為60~70°C，-0.07~-0.09Mpa ;所述的減壓乾燥的工藝參數為70°C，-0.08~-0.09Mpa。
6.根據權利要求1或2或3所述的六味安消藥物組合物及其製劑與化學藥或中藥或天然藥物在製備治療酒精性肝炎藥物中的應用。
【文檔編號】A61K33/00GK103599449SQ201310597082
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月22日 優先權日:2013年11月22日
【發明者】彭坤, 邵成雷, 單玉剛, 付素心, 王海蘋 申請人:山東阿如拉藥物研究開發有限公司