2‑氯‑6‑氟苯胺的製備工藝的製作方法與工藝

2023-06-04 13:26:06 1

2-氯-6-氟苯胺的製備工藝技術領域本發明涉及有機化學合成領域，具體涉及到一種製備2-氯-6-氟苯胺的方法。

背景技術：
氯美昔布(LumiracoxibCOX-189，prexige)是新一高選擇性的COX-2抑制劑。氯美昔布作為骨關節炎，類風溼性關節炎，銳痛和痛經及緩解多種發熱和各種疼痛的長期治療藥物，具有廣闊的市場前景。2-氯-6-氟苯胺做為新型藥物氯美昔布的重要合成中間體，其毒副作用較小，是一種優良的藥物中間體，具有廣闊的市場發展前景。目前，市場上具有工業化生產價值的製備2-氯-6-氟苯胺的工藝合成路線如下：以鄰氟苯胺為原料，經過乙醯化、磺醯化、氨解、脫乙醯基、氯取代、脫磺醯胺基得到2-氯-6-氟苯胺，反應條件溫和，操作方便，但是在生產過程中，使用氯磺酸，環境汙染大，收率低。

技術實現要素：
本發明提供了一種新的製備2-氯-6-氟苯胺的方法，原料簡單易得，成本低，反應溫和，收率好，汙染小。本發明採用的技術方案是：一種製備2-氯-6-氟苯胺的方法，包括如下步驟：步驟1，於反應容器中，加入鄰氟苯胺和溶劑DMF，攪拌下，降溫至10℃以下，分批加入NBS(中文名稱：N-溴代丁二醯亞胺)，反應完畢後將反應液倒入冰水中，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，乾燥，減壓脫溶後得4-溴-2-氟苯胺粗品；步驟2，於反應容器中，加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶劑DMF，攪拌下，升溫至60±5℃，分批加入NCS(中文名稱：N-氯代丁二醯亞胺)，反應完畢後將反應液倒入冰水中，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，乾燥，減壓脫溶後得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品；步驟3，高壓釜中加入有機溶劑、三乙胺或氫氧化鈉溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和5wt％的Pd/C催化劑，升溫至50-60℃進行加氫脫溴反應，反應結束後降溫，過濾除去催化劑，反應液用水洗洗滌、無水硫酸鎂乾燥，減壓脫溶後精餾得成品2-氯-6-氟苯胺。所述步驟1中，鄰氟苯胺與NBS的摩爾比為1:1.05--1：1.15。所述步驟2中，4-溴-2-氟苯胺與NCS的摩爾比為1:1.05--1：1.15。所述步驟3中，有機溶劑為乙酸乙酯或乙醇，氫氧化鈉溶液的濃度為20wt％；以摩爾比計，4-溴-2-氯-6-氟苯胺：三乙胺或氫氧化鈉＝1:1.15-1:1.25；Pd/C催化劑的用量為4-溴-2-氯-6-氟苯胺質量的5-10％。與現有技術相比，本發明的優點是：反應步驟短，反應條件溫和，適合工業化生產，成本低。具體實施例方式本發明的合成路線如下：實施例1裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計的10L反應燒瓶中，加入5LDMF及555.6g[5mol]鄰氟苯胺，攪拌下降溫至10度以下，分批加入979g[5.5mol]NBS，GC跟蹤反應完畢。將反應液倒入15L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合併有機相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫溶得4-溴-2-氟苯胺粗品，865g淺棕色固體，收率91％，含量96.7％。實施例2裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計的10L反應燒瓶中，加入4LDMF及760g[4mol]上一步得到的4-溴-2-氟苯胺粗品，攪拌下升溫至60-65度，分批加入587.5g[4.4mol]NCS，GC跟蹤反應完畢。降至室溫後將反應液倒入12L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合併有機相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，862g深棕色固體，收率92％，含量92.6％。實施例3裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計的10L反應燒瓶中，加入5LDMF及555.6g[5mol]鄰氟苯胺，攪拌下降溫至10度以下，分批加入979g[5.5mol]NBS，GC跟蹤反應完畢。升溫至60度，分批加入587.5g[4.4mol]NCS，GC跟蹤反應完畢。將反應液倒入15L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合併有機相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，825g深棕色固體,收率73.5％，含量89.2％。實施例4高壓釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45mol]三乙胺，673g[3mol]實施例2得到的產物，50g5wt％的Pd/C催化劑，升溫至50-60度進行加氫脫溴反應，反應約2小時後取樣GC跟蹤反應至原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應液用水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫溶後精餾得285g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.8％，收率65.3％。實施例5高壓釜中加入5L乙醇，720g20wt％的NaOH溶液，673g[3mol]實施例2得到的產物，50g5wt％的Pd/C催化劑，升溫至60-70度進行加氫脫溴反應，反應約2小時後取樣GC跟蹤反應至原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應液水汽蒸餾得到350g粗品，含量95.6％，精餾得305g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.6％，收率69.8％。實施例6高壓釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45mol]三乙胺，673g[3mol]實施例3得到的產物，50g5wt％的Pd/C催化劑，升溫至50-60度進行加氫脫溴反應，反應約2小時後取樣GC跟蹤反應至原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應液用水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫溶後精餾得260g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.5％，收率59.5％。實施例中所得2-氯-6-氟苯胺的檢測報告如下表1所示。表1測試項目合格品檢測結果性狀淡黃色液體符合含量≥98.0％98.8％水分≤0.5％NMT0.1％0.12％