一種d-纈氨酸的合成方法

2023-05-28 13:10:56 1

專利名稱：一種d-纈氨酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物中間體的製備，具體涉及手性胺基酸D-纈氨酸的合成方法。
背景技術：
D-纈氨酸，又名D-2-氨基-3-甲基丁酸，是一種重要的手性化合物，作為化工中間 體被廣泛用於藥物和農業殺蟲劑的合成，如抗癌藥物二芳基硼酸，新型殺蟲劑擬除蟲菊酯 的合成等。由於D-纈氨酸中的二碘鄰苯二醯具有抗菌活性，因此，它的青黴胺衍生物是一 種有效的愛滋病治療藥物。此外，D-纈氨酸又是一種重要的有機手性源，主要應用於手性藥物、手性添加劑和 手性助劑等領域。目前主要用於生產新型廣譜抗生素、D-纈氨醇及多肽合成，在某些手性 化合物的不對稱合成過程中具有不可替代的重要作用，。通常，D-纈氨酸的製備有微生物不對稱轉化法和化學拆分法。如CN200810054825採用構建基因工程菌製備D-纈氨酸的方法。CN03132137採用 化學拆分的方法製備D-纈氨酸用D-DBTA拆分混旋的DL-纈氨酸，經沉澱、游離等步驟得 到D-纈氨酸。但該方法用酸水作溶劑，對拆分體系的酸度較難控制，導致拆分收率和產品 質量不穩定，生產上受到一定限制。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計純度高、收率高、質 量穩定的D-纈氨酸的合成方法。本發明提供一種D-纈氨酸的合成方法。本發明方法以異丁醛、氰化鈉為起始原料，在氨水中經斯特雷克反應得到2-氨 基-3-甲基丁腈；2-氨基-3-甲基丁腈經水解醯胺化，製得混旋的游離鹼(士)-2-氨 基-3-甲基丁醯胺；再經化學拆分方法得到D-2-氨基-3-甲基丁醯胺；進一步水解得到 D-纈氨酸。本發明方法包括如下步驟(1)氰化異丁醛、氰化鈉和氯化銨在氨水中，於35 40°C反應3 8小時，經萃 取脫溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；(2)醯胺化將2-氨基-3-甲基丁腈在醇與水的混合溶劑中，經無機鹼和酮催化 劑催化水解，得到混旋的游離鹼(士)-2-氨基-3-甲基丁醯胺；(3)拆分混旋的游離鹼(士)-2-氨基-3-甲基丁醯胺用拆分劑L-DBTA在丙酮和 水的混合溶劑中進行拆分，得到光學活性的D-2-氨基-3-甲基丁醯胺；(4)水解將D-2-氨基-3-甲基丁醯胺鹽酸回流水解，再經過陽離子交換柱、洗 脫、脫色，濃縮，過濾，乾燥等後處理得到D-纈氨酸。
權利要求
1. 一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於該方法包括下列步驟MW: 72.11MW: 98.15MW: 116.16-DBTANH2 L-DBTAHCINH2 MW: 117.15(1)氰化異丁醛、氰化鈉和氯化銨在氨水中，於35 40°C反應3 8小時，經萃取脫 溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；(2)醯胺化將2-氨基-3-甲基丁腈在醇與水的混合溶劑中，經無機鹼和酮催化劑催 化水解，得到混旋的游離鹼(士)-2-氨基-3-甲基丁醯胺；(3)拆分游離鹼(士)-2-氨基-3-甲基丁醯胺用拆分劑L-DBTA在丙酮和水的混合溶 劑中進行拆分，得到光學活性的D-2-氨基-3-甲基丁醯胺；(4)水解將D-2-氨基-3-甲基丁醯胺加入鹽酸回流水解，再經過陽離子交換柱、洗 脫、脫色，濃縮，過濾，乾燥等後處理得到D-纈氨酸。
2.根據權利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟( 2-氨 基-3-甲基丁腈的醯胺化的溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水丙醇、無水異丙醇、無水正丁 醇或無水叔丁醇與水的混合物，醇與水的混合體積百分比為50% 99%，優選為75% 90%。
3.根據權利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟(2)2-氨 基-3-甲基丁腈的醯胺化的催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇與丙酮或2- 丁酮。
4.根據權利要求3的合成方法，其特徵在於所述步驟(幻2_氨基-3-甲基丁腈的醯胺 化的無機鹼催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0.01 1.0 1;所述2-氨 基-3-甲基丁腈的醯胺化的酮催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0. 1 5.0 1。
5.根據權利要求3的合成方法，其特徵在於所述步驟(幻2_氨基-3-甲基丁腈的醯胺 化的無機鹼催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0.05 0.5 1;所述2-氨 基-3-甲基丁腈的醯胺化的酮催化劑的用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0. 5 2.0 1。
6.根據權利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟( 2-氨基-3-甲基丁腈的醯胺化的溶劑用量與2-氨基-3-甲基丁腈的重量比為0.5 50 1 ； 首選為1. 0 10 1。
7.根據權利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟(幻2_氨 基-3-甲基丁腈的醯胺化的反應溫度為-50 50°C，優選為-10 10°C ；時間為0. 5 M 小時，優選為5 10小時。
8.根據權利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟C3)拆分用 的溶劑為丙酮與水的混合物，丙酮與水的體積百分比為50% 99% 50% ；溶劑用 量與游離鹼(士)-2-氨基-3-甲基丁醯胺的重量比為1 20 1;拆分的溫度為室溫至所 使用溶劑的沸點，優選為25 40°C。
9.根據權利要求8所述的合成方法，其特徵在於所述步驟C3)拆分的溶劑丙酮與水的 體積百分比為80% 95% 20% 5%;溶劑用量與游離鹼(士)-2-氨基-3-甲基丁醯胺 的重量比為5 10 1，拆分的溫度為25 40°C。
10.根據權利要求1所述的一種D-纈氨酸的合成方法，其特徵在於所述步驟(4)陽離 子交換柱為732型陽離子交換柱，氨水濃度為5-25%，活性炭脫色溫度為60-70°C，經減壓 濃縮蒸除部分溶劑水後，冷卻至-10-10°C，過濾，80-90°C真空乾燥，得到D-纈氨酸。
全文摘要
本發明公開了一種D-纈氨酸的合成方法。以異丁醛為起始原料，經氰化製備2-氨基-3-甲基丁腈；再採用無機鹼和酮催化劑催化水解得到混旋的游離鹼(±)-2-氨基-3-甲基丁醯胺；用拆分劑L-DBTA，在丙酮與水的混合溶劑中拆分，得到光學活性的D-2-氨基-3-甲基丁醯胺L-DBTA鹽固體；再經酸化分離拆分劑，回流水解精製得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-纈氨酸。本發明方法原材料價廉易得，操作簡便，成本低，對環境的汙染少，適宜工業化生產。
文檔編號C07C227/34GK102070473SQ20091019914
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月20日 優先權日2009年11月20日
發明者吳爭光, 蔡彤 , 闕利民 申請人:上海雅本化學有限公司