肝素修飾的阿黴素脂質體製劑及其製備方法
2023-05-28 12:51:46 2
肝素修飾的阿黴素脂質體製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種肝素修飾的阿黴素脂質體(Hep-DOX-Lip)製劑，其特徵是由阿黴素1份、肝素1～4份、大豆卵磷脂5～30份、膽固醇0.5～4份、陽離子材料0.5份，本發明還公開了這種肝素修飾的阿黴素脂質體的製備方法。本發明用肝素修飾阿黴素脂質體，具有類似PEG化的效果，可顯著提高阿黴素脂質體的穩定性，延長藥物的體內半衰期，提高藥物的生物利用度，同時可顯著降低化療藥物的毒副作用，提高患者的順應性。
【專利說明】肝素修飾的阿黴素脂質體製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種肝素修飾的阿黴素脂質體(Hep-DOX-Lip)製劑，本發明還公開了這種!fep-D0X-Lip製劑的製備方法。
【背景技術】 [0002]肝素(heparin, Hep)是一種酸性的粘多糖，被證明可以安全、廣泛、有效的預防癌症並發的靜脈血栓。研究者們還興奮地發現輔助使用肝素進行治療，可顯著延長惡性腫瘤患者的壽命。因此，肝素不僅是一種臨床可用的抗血栓藥，肝素的其它生物活性使其具有更廣泛的應用價值。例如:大量動物實驗證實，肝素可以通過抑制選擇素介導的細胞間黏附從而抑制腫瘤細胞的轉移。肝素也可以促進組織因子旁路途徑抑制物(Tissue FactorPathway Inhibitor, TFPI)的釋放並幹預腫瘤組織血管新生。
[0003]不僅如此，肝素還可以代替PEG作為藥物載體的親水性修飾材料。一般的納米藥物載體在體內循環的時候，會很快被肝臟脾臟的巨噬細胞所吞噬，從而喪失療效。為了降低對載體的吞噬，阻礙血漿蛋白對納米粒子的吸附，延長納米粒子在血液中的循環時間，以進一步提高靶向效果，人們進行了大量的研究。結果發現，用親水性聚合物材料修飾可使給藥載體取得滿意的長循環效果(亦被稱之為隱形效果)。親水性材料PEG常用於載體修飾，以達到長循環的目的。但是，PEG修飾的載體在體內中也存有諸多弊端和一些不能忽視的問題，如靜脈重複注射PEG化脂質體可加速血液清除(accelerated blood clearance, ABC),這種ABC現象是指間隔幾天向同一動物重複注射PEG化脂質體時，第2次注射的PEG化脂質體在血液循環中被迅速清除，肝脾分布顯著增加，從而大大限制了其臨床應用。肝素是一種天然的粘多糖，帶大量負電荷呈強酸性，並極溶於水。Byung Cheol Shin等人發現，肝素作為親水性修飾材料，具有類PEG化的作用，修飾後的載體表現出更為出色的長循環效果和血清穩定性。
[0004]本發明選擇的模型藥物為阿黴素(Doxorubicin, D0X)。D0X最早是1969年從松鏈絲菌淺灰色變株(Str.Peucetius var caesius)中提取分離到的，為橙紅色結晶粉末，另ll名多柔比星、羥柔紅黴素、14-羥正定黴素，熔點204-205°C，分子量為579.98。其結構中帶有羥基，呈弱鹼性。由於其自身脂溶性較強而難溶於水，常將其製備成鹽酸阿黴素，以增加其水溶解度。阿黴素具有很強的抗癌活性，被廣泛用於治療黑色素瘤、急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤及乳腺癌，肝癌、胃癌、小細胞型肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤。但是，阿黴素在發揮治療作用的同時，也會產生很多毒副作用如嘔吐、噁心、脫髮、骨髓抑制及胃腸道毒性等常見不良反應。除此之外，由於阿黴素類化合物與心肌的親和力明顯高於其他組織，並能產生半醌代謝物損害心肌細胞，因而導致嚴重的劑量依賴性心臟毒性，表現為各種心率失常，甚至是不可逆的心肌損傷及充血性心力衰竭。這些毒副作用使其臨床應用受到極大的限制。近年來，大量文獻報導指出納米載體包裹阿黴素，能大大降低阿黴素的毒副作用，提高藥物治療的靶向性。阿黴素脂質體更成為了該領域的研究熱點，目前已有多種阿黴素脂質體製劑上市銷售。[0005]本發明是在構建阿黴素陽離子脂質體(DOX-Lip)的基礎上，通過靜電吸附的方式結合帶大量負電荷的肝素。本發明用肝素修飾阿黴素脂質體，發現具有類似PEG化的效果。SD大鼠體內藥動學實驗證明，Hep-DOX-Lip能顯著延長阿黴素的體內半衰期，提高阿黴素的體內生物利用度，同時降低了阿黴素的毒副作用。小鼠尾靜脈急性毒性實驗結果證明Hep-DOX-Lip的安全性大大提高，表明製劑可降低化療藥物的毒副作用，提高患者的順應性。
【發明內容】
[0006]本發明公開了一種臨床適用的肝素修飾阿黴素脂質體Ofep-DOX-Lip)及其注射用凍乾粉，該ifep-DOX-Lip凍乾粉在加入注射用生理鹽水後能重新分散。
[0007]本發明的Η印-DOX-Lip製劑，含下列組分及重量比:
[0008]阿黴素1
[0009]肝素1~4
[0010]大豆卵磷脂 5~30
[0011]膽固醇0.5~4
[0012]陽離子材料 0.5
[0013]本發明的!fep-D0X-Lip製劑，各組分優選的重量比為:
[0014]阿黴素1
[0015]肝素4
[0016]大豆卵磷脂 10~20
[0017]膽固醇0.8~2
[0018]陽離子材料 0.5
[0019]本發明，首先構建了阿黴素陽離子脂質體(DOX-Lip)。其中，阿黴素、大豆卵磷脂和膽固醇三者的配比直接影響到陽離子脂質體的質量。
[0020]本發明所涉及的比例均為重量比。
[0021]當膽固醇取一個固定值，大豆卵磷脂取不同的重量時，DOX-Lip的平均粒徑和包封率也不同。結果見表1。
[0022]表1:藥物和大豆卵磷脂的比例對脂質體粒徑和包封率的影響(n=3)
[0023]
【權利要求】
1.一種肝素修飾的阿黴素脂質體，其特徵是含下列組分及重量比:阿黴素1肝素1~4大豆卵磷脂 5~30。膽固醇0.5~4陽離子材料 0.5
2.權利要求1的肝素修飾的阿黴素脂質體製劑，其特徵是各組分的重量比為:阿黴素1肝素4大豆卵磷脂 10~20。膽固醇0.8~2陽離子材料 0.5
3.權利要求1或2的肝素修飾的阿黴素脂質體製劑，其中肝素選普通肝素、達肝素鈉、依諾肝素、納肝素鈣、帕肝素鈉、汀肝素鈉中的一種或幾種。
4.權利要求1或2的肝素修飾的阿黴素脂質體製劑，其中陽離子材料選氯化三甲基-2,3- 二油烯氧基丙基銨、溴化二甲基-2,3- 二油醯氧基丙基銨、二氟乙酸二甲基-2,3- 二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲醯氨基)乙基銨、溴化二甲基十二烷基銨、溴化二甲基十四烷基銨、溴化三甲基十六烷基銨、溴化二甲基雙十八烷基銨、^(2-精胺甲醯基)4』，N』 -雙十八烷基甘氨醯胺、1，2_ 二油醯-3-琥珀醯-sn-甘油膽鹼酯、3β-[Ν-(Ν』，Ν』 - 二甲基胺乙基)胺基甲醯基]膽固醇、脂質多聚-L-賴氨酸、硬脂胺中的一種或幾種。`
5.權利要求1或2的肝素修飾的阿黴素脂質體製劑，還含有凍幹保護劑。
6.權利要求5的肝素修飾的阿黴素脂質體製劑，其中凍幹保護劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇中的一種或幾種。
【文檔編號】A61P35/00GK103720658SQ201410005857
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2014年1月7日 優先權日:2014年1月7日
【發明者】柯學, 陳藝, 韓苗苗, 胡丹蓉, 鞠明珠 申請人:中國藥科大學