鹽酸曲美他嗪分散片及其製備方法
2023-05-27 21:11:01 3
專利名稱：：鹽酸曲美他嗪分散片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥製藥
技術領域：
，特別是涉及一種鹽酸曲美他嗪分散片及其製備方法。鹽酸曲美他嗪(TrimetazidineDihydrochloride)是一種抗心絞痛藥物，化學名稱1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二鹽酸鹽，化學結構式鹽酸曲美他嗪由法國施維雅公司開發，1968年由日本Kyoto製藥公司在日本首先上市，商品名為Vastarel、迄今，已在90多個國家廣泛使用。鹽酸曲美他嗪具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生。同時，能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。亦能增加患者對強心甙的耐受性。目前用於心絞痛、缺血性心肌病等的治療中，具有臨床療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應小的優點。目前國內鹽酸曲美他嗪製劑皆為普通片劑，但心絞痛常發病突然，患者急性發病時有可能會吞服藥物困難，因此需要研發易於服用、可通過咀嚼、含吮或用水分散成均勻的口感良好的混懸液服用，尤其是適合吞服困難患者或者特殊環境下患者服用的鹽酸曲美他嗪藥物。
背景技術：
：.2HC
發明內容本發明的目的在於提供一種治療心絞痛的藥物鹽酸曲美他嗪分散片。本發明還要提供該治療心絞痛的藥物鹽酸曲美他嗪分散片的製備方法。一種鹽酸曲美他嗪分散片，包括鹽酸曲美他嗪與藥學其他可接受的其他輔料混合製成，其可允許的重量百分比為鹽酸曲美他嗪1%-15%填充劑/稀釋劑60%-85%崩解劑10%-20%矯味劑1%-5%潤滑劑0.2%-2%。一種鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵是由下述重量百分比組份組成鹽酸曲美他嗪10%-15。/:填充劑/稀釋劑65%-75%崩解劑12%-18%矯味劑1%-5%潤滑劑0.2%-2%。其中填充劑/稀釋劑為澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫f丐、乳糖、糊精或者甘露醇的一種或幾種；崩解劑為內加或者外加羥丙纖維素(L-HPC)，交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)，交聯聚維酮(PVPP)的一種或幾種；矯味劑為甜菊素、阿斯帕坦、枸櫞酸、蘋果酸、食用香精的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠、氫化植物油的一種或幾種。上述鹽酸曲美他嗪分散片的製備方法，其特徵採用如下步驟製備將鹽酸曲美他嗪過100目篩，其餘輔料過80目篩，取配方量的鹽酸曲美他嗪與填充劑、矯味劑和內加部分的崩解劑充分混合均勻；用2%(w/v)羥丙甲纖維素的乙醇溶液溼法制粒，過24目篩製得溼顆粒，烘乾，製得幹顆粒；將幹顆粒以24目篩整粒，加入潤滑劑和外加部分的崩解劑，混合均勻，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。本發明的有益效果本發明所述的鹽酸曲美他嗪分散片是一種新劑型，既具有普通片劑的生產設備簡單，便於包裝、儲存及運輸和攜帶等優點，又有口服液和顆粒劑的服用方便的長處。鹽酸曲美他嗪分散片崩解迅速，可吞服、咀嚼含吮或用水分散成均勻的口感良好的混懸液服用，尤其適合老人兒童及吞服困難者或者特殊環境下的患者服用。而且本發明口服分散片達峰時間較普通片劑明顯提前，充分顯示分散片起效迅速的特點，生物利用度提高。具體實施方式-通過下面給出的本發明的實施例可以進一步了解本發明，但本發明並不受實施例的限實施例l:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪微晶纖維素預膠化澱粉羥丙纖維素(內加)甜菊素tableseeoriginaldocumentpage6製備工藝將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其餘輔料過80目篩，取配方量的鹽酸曲美他嗪與填充劑微晶纖維素和預膠化澱粉、矯味劑甜菊素和內加部分的崩解劑羥丙纖維素充分混合均勻；用2%羥丙甲纖維素乙醇(50%)溶液溼法制粒，過24目篩製得溼顆粒，烘乾，製得幹顆粒；將幹顆粒以24目篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂和外加部分的崩解劑交聯聚維酮，混合均勻，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。實施例2:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪微晶纖維素20gU5g澱粉30g羥丙纖維素(內加)15g阿斯帕坦2.0g2。/。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配製)適量交聯羧甲基纖維素鈉(外加)15g硬脂酸鎂2g共製成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其餘輔料過80目篩，採用溼法制粒，壓製成分散片，具體製備工藝同實施例1。實施例3:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪20g微晶纖維素100g乳糖35g羥丙纖維素(內加)12g甜菊素000000006.0g2。/。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配製)適量交聯羧甲基纖維素鈉(外加)15g硬脂酸鎂1.5g共製成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過IOO目篩，其餘輔料過80目篩，採用溼法制粒，壓製成分散片，具體製備工藝同實施例1實施例4:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪3g微晶纖維素100g磷酸氫鈣50g交聯聚維酮(內加)15g甜菊素6.0g2y。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配製)適量交聯羧甲基纖維素鈉(外加)15g十二垸基硫酸鈉1.5g共製成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其餘輔料過80目篩，採用溼法制粒，壓製成分散片,具體製備工藝同實施例1。實施例5:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪3g糊精120g澱粉30g羥丙纖維素(內加)15g阿斯帕坦6.0g2。/。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配製)適量交聯聚維酮(外加)15g微粉矽膠2g滑石粉lg共製成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其餘輔料過80目篩，採用溼法制粒，壓製成分散片，具體製備工藝同實施例1。下面通過分散均勻性試驗和藥代動力學試驗說明本發明的有益效果:1、分散均勻性試驗試驗條件分別取實施例1-5中的鹽酸曲美他嗪分散片2片，按照分散均勻性檢查法(中國藥典2005版二部附錄IA)在2(TC土rC的100ml水中，輕輕振搖3分鐘，應全部崩解並能通過2號篩，試驗結果見表l。結果表明各實施例均符合中國藥典(2005年版二部附錄IA)中對於分散片的分散均勻性要求。表1分散均勻性試驗結果表tableseeoriginaldocumentpage92、藥代動力學試驗20名健康男性受試者，採用單盲、單劑量、隨機、2x2交叉試驗設計。受試者按隨機原則分成2組，兩周期交叉的間隔為l周。分別於清晨口服鹽酸曲美他嗪分散片或鹽酸曲美他嗪普通片20mg，分別於服藥後24h內多點抽取靜脈血，用高效液相色譜法測定血槳中曲美他嗪的濃度。受試製劑和參比製劑的血漿藥物濃度經DAS程序處理，用非房室模型估算藥動學參數。結果健康志願者單劑量口服鹽酸曲美他嗪普通片後，在2.2h左右約達到50士8ugL—1的濃度，而口服分散片後的達峰時間縮短到1.4h，較普通片劑明顯提前，充分顯示分散片起效迅速的特點，見表2。同時2種製劑的主要藥動學參數Cmax,AUC024經對數轉換後進行方差分析及雙單側t檢驗，並計算90%置信區間後，表明2種製劑符合生物等效。表2主要藥代動力學試驗結果表tableseeoriginaldocumentpage9權利要求1.一種鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵由下述重量百分比組份組成鹽酸曲美他嗪1％-15％填充劑/稀釋劑60％-85％崩解劑10％-20％矯味劑1％-5％潤滑劑0.2％-2％。2、根據權利要求l鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵是由下述重量百分比組份組成鹽酸曲美他嗪10%-15%填充劑/稀釋劑65%-75%崩解劑12%-18%矯味劑1%-5%潤滑劑0.2%-2%。3、根據權利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵是填充劑/稀釋劑為澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、乳糖、糊精或者甘露醇的一種或幾種。4、根據權利要求]或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵是崩解劑為羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮的一種或幾種。5、根據權利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵是矯味劑為甜菊素、阿斯帕坦、枸櫞酸、蘋果酸、食用香精的一種或幾種。6、根據權利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特徵是潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二垸基硫酸鈉、微粉矽膠、氫化植物油的一種或幾種。7、一種權利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片的製備方法，其特徵包括如下步驟(1)將鹽酸曲美他嗪過100目篩，其餘輔料過80目篩，取配方量的鹽酸曲美他嗪與填充劑、矯味劑和內加部分的崩解劑充分混合均勻；(2)用2%羥丙甲纖維素的乙醇溶液溼法制粒，過24目篩製得溼顆粒，烘乾，製得幹顆粒；(3)將幹顆粒以24目篩整粒，加入潤滑劑和外加部分的崩解劑，混合均勻，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。全文摘要本發明涉及一種鹽酸曲美他嗪分散片及其製備方法，本發明分散片崩解迅速，可吞服、咀嚼含吮或用水分散成均勻的口感良好的混懸液服用，尤其適合老人及吞服困難者或者特殊環境下的患者服用，增加了患者的順應性。而且本發明口服分散片達峰時間較普通片劑明顯提前，充分顯示本發明起效迅速的特點。文檔編號A61P9/10GK101283992SQ200810123669公開日2008年10月15日申請日期2008年5月29日優先權日2008年5月29日發明者周自桂,成徐,瑞景,勇秦,胡傳良,春金申請人:胡傳良