包含碳酸鋰的「緩釋」藥物組合物的製作方法

2023-05-28 06:42:06 1

專利名稱：包含碳酸鋰的「緩釋」藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及「一天一次」的碳酸鋰製劑。
對鋰鹽在治療抑鬱症和狂躁症、精神病、一些類型的頭痛中的用途多年前就已知道。鋰治療的主要缺陷之一是一方面在於它的低治療指數，另一方面在於需要確保低於毒性水平的恆定的治療有效濃度。目前由於其製劑可從商業途徑得到，故可獲得合適的治療方案，每天施用兩到三次。碳酸鋰在約8小時內於胃腸道完全吸收，血漿濃度峰值在2至4小時間。吸收後，該陽離子緩慢分布在不同器官的細胞內，且其分布容積接近1(0.7-0.9)，達到穩態時的胞液濃度與血漿濃度相比低50％。第一次施用後的起始半衰期由於再分布而降低。在穩態下的血漿半衰期為20-24小時。超過95％的鋰經尿排出；像鈉那樣其80％在近曲小管中再吸收，並且其清除率對應於肌酸酐清除率的約20％。在血漿中的鋰濃度峰值越低，則其排出越穩定。因此希望擁有受控釋放製劑以減少每天施用的次數並降低血漿峰值，由此避免達到有毒濃度同時增加患者對其的接受。
本發明涉及碳酸鋰的「一天一次」受控釋放製劑，其滿足了上述的藥物動力學需要，在24小時之內確保與已建立的安全限度水平相容的恆定血漿濃度。本發明的組合物為包衣顆粒劑形式，並具有下列用重量百分數表示的含量碳酸鋰93％、乙基纖維素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。顆粒可用公知的技術包衣，優選地使用流化床技術將包衣劑(乙基纖維素)在乙醇、丙酮和水中的溶液噴灑在活性成分顆粒上。然後將該包衣顆粒摻入合適的載體，用於經口施用。硬明膠膠囊是最優選的施用劑型。根據如在Remington′s藥物科學手冊(Remington′s PharmaceuticalSciences Handbook，Mack Pub.Co.，美國紐約，XVII版)中所述的常規技術製備膠囊。除了明膠和任意染料外，膠囊還可含有分別作為增溶劑和稀釋劑的十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂。
摻入合適載體，優選地在硬明膠膠囊中的包衣顆粒劑確保了在24小時內活性成分的恆速釋放，且並未引起通常在施用鋰後觀察到的血漿吸收峰的升高。
於流通式溶解裝置中(25ml/分鐘，37℃)使用pH1.1的溶液對六種製劑樣本進行了標準的溶解試驗，在24小時內獲得了下列釋放百分數表
表中所報告的數據清楚地顯示出在整個測試時間期間活性成分的恆速釋放。
與市售的在微膠囊中的由硬脂酸鎂、明膠、二氧化鈦、靛藍、乳糖、澱粉、甲基纖維素組成的含有碳酸鋰顆粒的組合物(CARBOLITHIUM)比較，進行了生物等值研究。在下列實施例中報告的結果清楚地顯示出在施用本發明的組合物後的24小時內鋰血漿濃度維持恆定，避免了使用比較劑型所觀察到的吸收峰。
尤其有利的藥物動力學使得本發明的組合物可每天施用一次劑量，顯著地增加了患者對其的接受。觀察的活性成分劑量範圍可從最小300mg至最大900mg，這取決於諸多因素，如所治療疾病的嚴重程度、患者的年齡、體重和身體狀況。在每日一劑時，300、450或優選地600mg的碳酸鋰劑量確保了最佳結果。
本發明的「一天一次」(在下文中表示為OaD)組合物將用於治療所有那些需要施用鋰的疾病如抑鬱症和狂躁症、精神病、頭痛、藥源性白細胞減少症、造血性疾病、免疫性疾病、AIDS(與AZT聯用)以及作為抗癌劑。
下列實施例更詳細地闡述了本發明。
實施例1-用於製備250000粒含600mg碳酸鋰的受控釋放膠囊的標準量碳酸鋰150Kg聚乙烯吡咯烷 7,300Kg乙基纖維素2,575Kg滑石 1,125Kg丙酮*適量變性酒精*適量水*適量*在製造過程中使用的溶劑。
粘合液的製備將水置於配備有空氣攪拌器的不鏽鋼容器中，然後向其中以少量倒入聚乙烯吡咯烷酮。繼續攪拌直至溶解。
未包衣碳酸鋰顆粒的製備稱重一份碳酸鋰，並在制粒機中用上述粘合溶液作為制粒劑使其顆粒化。
將溼潤的顆粒通過840微米絲網篩，在強制空氣循環的恆溫乾燥器中於40℃乾燥15小時，並接下來將顆粒通過500和840微米篩孔的篩子。
粉末和小於500微米的顆粒用如上所述的同樣步驟重新顆粒化，但使用水作為粘合液。在顆粒化步驟的最後，將顆粒通過500和840微米篩孔的篩子。
稱重所得的顆粒並置於不鏽鋼的包衣鍋中。當包衣鍋以確保團塊有效旋轉的合適速率旋轉(約12轉/分鐘)時，通過噴灑器將粘合液噴灑在顆粒上並加入碳酸鋰粉末。
間歇進行噴灑，以提供較好的溶劑蒸發並避免泡沫產生，其中所述溶劑通過抽氣系統去除。
最後，將顆粒通過1200微米的絲網篩篩選並於強制空氣循環的恆溫乾燥器中40℃乾燥15小時。
再次將顆粒通過840和1200微米篩目的篩子篩選。
在溶液中製備包衣薄膜將丙酮和變性酒精置於不鏽鋼容器中，攪拌下加入乙基纖維素。繼續攪拌直至完全溶解。
碳酸鋰顆粒的包衣將碳酸鋰顆粒置於流化床並噴灑包衣薄膜。
進一步地，在每一噴灑階段的最後將少量滑石倒在丸塊上，以提高丸塊的自由流動。
在操作結束時，將顆粒強制通過1200微米絲網篩。在包衣周期結束後乾燥顆粒。
最後，將顆粒通過840和1340微米篩目的篩子篩選。
膠囊填充用膠囊填充機將碳酸鋰製劑填充入硬明膠膠囊，其中所述膠囊填充機已編程，用來將目的重量(mg)的顆粒填充入硬明膠膠囊。
填充的膠囊在連續的目視控制下封裝並收集在置於緊密封口的金屬容器中的雙聚乙烯袋。
實施例2-將本發明的OaD碳酸鋰600mg膠囊製劑每天施用一次與Carbolithium300的300mg膠囊製劑每天施用兩次比較，進行生物等值研究實驗方法按照EEC藥物臨床試驗指導設計並實施了兩期臨床試驗。
用18個健康的自願者進行研究。


圖1和2報告了基於所得結果的算術平均值而繪製的曲線圖(每一點為18次測量＝18個患者的平均值)。
結果討論300+300mg鋰製劑在24小時間有兩個峰，兩峰之間存在約50％的下降；本發明600mg OaD鋰製劑的Cmax稍高於300+300mg製劑的第一峰，但24小時後血漿濃度只降低了25％。300+300mg鋰製劑的血漿半衰期約為20小時；本發明的600mg OaD鋰製劑的半衰期約為36小時。這些數據證實本發明的製劑如所預期的那樣有效，但在反覆施用後可能產生累積。
實施例3-將本發明的OaD碳酸鋰300mg膠囊製劑單次施用與Carbolithium300的300mg膠囊製劑單次施用比較，進行生物等值研究為了較好地評估任何的累積風險，對5個健康自願者單次施用本發明的OaD 300mg製劑，並與Carbolithium300mg對照製劑比較。
監測每一受試者的鋰血漿濃度72小時，並且在施用後96小時評估尿鋰含量。
圖3和4的圖形公開了研究結果。
結果討論1.鋰的血漿圖形證實了I期研究的觀察結果在劑量相等時，OaD製劑的Cmax為對照製劑Cmax的一半。
2.對照製劑的Cmax與已知的文獻數據一致。
3.24小時後，兩種製劑的鋰血漿濃度是相當的(在由受試者引起的實驗波動的範圍內)。
4.從I期研究的圖中可看出本發明的OaD製劑提供了較好的治療功效，且沒有誘導有毒的血漿峰(與對照製劑的兩個峰相比，本發明的OaD製劑只有一個低於Ctox值的峰)，防止了鋰血漿濃度的下降(下降至50％)，而在兩次施用對照製劑之間總會發生鋰血漿濃度的下降。
5.此外，參照單次施用對照製劑時尿鋰的排出情況，可推斷出使用本發明的製劑時鋰的排出減少了一半。
6.殘留的鋰既不在血液中循環(它似乎被組織吸收)，也不導致累積。
將這些數據歸因於產品的化學性質和鋰的吸收、轉運和排出是通過被動擴散過程且因此具有與最初利用的鋰濃度(施用後)線性相關的速率的事實。因此，以低濃度施用鋰誘導較低的擴散速率和排出速率，將其與本發明OaD製劑的連續釋放結合在一起，使得可達到具恆量鋰血漿濃度且無累積風險的穩態。
結果證實當使用本發明的OaD碳酸鋰製劑時，最不可能發生累積，因此該產品認為具有臨床有效性和安全性。
實施例4-反覆施用OaD碳酸鋰製劑的臨床試驗通過施用本發明的碳酸鋰製劑進行了臨床試驗，製劑為450mg(C.450OaD)和600mg(C.600 OaD)控釋膠囊劑型，將其施用給一組已用碳酸鋰進行共20天常規治療的20個患者，每天施用一次，連續10天。
該試驗旨在證實在穩態時反覆施用本發明的製劑是否可產生恆定的血漿Li+濃度且不誘導累積，並具有與確定的安全劑量相容的峰。
該試驗結果在對應於這兩個測試劑量的圖4和5中進行了說明。
圖4反覆施用本發明的450mg OaD製劑後鋰血漿濃度(每一點對應於20個患者的平均值)。
圖5反覆施用本發明的600mg OaD製劑後鋰血漿濃度(20個患者的平均值)。
結果討論鋰血漿濃度圖清楚地顯示出-本發明的OaD碳酸鋰製劑為治療有效的；-「治療效果」更高，因為已用每日900mg碳酸鋰常規製劑的治療劑量穩定的受試者在一日一次施用600mg OaD製劑時仍維持穩態；-已用600mg常規碳酸鋰製劑穩定的患者在一日一次施用450mgOaD製劑時仍維持穩態。
因此，本發明的OaD碳酸鋰製劑為治療有效的、安全製劑，解決了鋰的相當低的治療指數的問題，並可提供不同的劑量，由此使得可根據患者的個體需要調整治療方案。
權利要求
1.具有如下組成的包衣顆粒劑形式的包含300mg至900mg碳酸鋰量的「一天一次」的藥物組合物碳酸鋰93％、乙基纖維素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述碳酸鋰的量選自300mg、450mg和600mg。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中將顆粒填充入硬明膠膠囊。
4.碳酸鋰的用途，用於製備上述權利要求中所述的「一天一次」藥物組合物。
5.如權利要求4所述的治療抑鬱症和狂躁症、精神病、頭痛、藥源性白細胞減少症、造血性疾病、免疫性疾病、癌症和AIDS的用途。
全文摘要
具有如下組成的包衣顆粒劑形式的包含300mg至900mg碳酸鋰量的「一天一次」的藥物組合物碳酸鋰93％、乙基纖維素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。
文檔編號A61P37/00GK1446082SQ01813976
公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月6日 優先權日2000年8月10日
發明者G·塔羅 申請人:尤尼哈特公司