製備間苯氧基溴苄的方法

2023-05-28 16:25:31 3

專利名稱：製備間苯氧基溴苄的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的化學合成工藝，特別涉及一種製備鎮痛、解熱、消炎藥物苯氧布洛芬鈣(Fenoprofen calcium)的中間體間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)的方法，即 上式中，＊NBS係指N-溴代琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide);※AIBN係指引發劑-偶氮雙異丁腈(Azo-bis-isobutyronitrile)。
背景技術：
中，《吉林醫藥工業》報導，化合物(Ⅱ)可由等摩爾比的(Ⅰ)與NBS在溶劑四氯化碳中，回流17h獲得，引發劑是氧化苯甲醯，NBS與引發劑之摩爾比為1∶0.004，反應液冷卻過濾後蒸餾，收集163～168℃/133.3Pa，產率80.8%。
其不足是反應時間長、溶劑毒性大需要回收、產物質量不佳不能直接用於下步反應而蒸餾條件要求高不適於工業化。
本專利申請的發明目的，就是開發一種反應時間短，溶劑毒性較低，產物質量好，可以直接用於下步反應的適於工業化的工藝。
本發明的構思是通過如下技術方案實現的設計一種N-溴代琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide)與間甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)製備間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)的方法，其特徵在於1.反應溶劑是間甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)，2.引發劑為偶氮雙異丁腈(Azo-bis-isobutyronitrile)。
上述的方法，其特徵是反應時的摩爾比是N-溴代琥珀醯亞胺∶偶氮雙異丁腈＝1∶0.01～0.05。
上述的方法，其特徵是反應溫度為100～200℃。
上述的方法，其特徵是反應時間為1～10h。
本發明提供的工藝具有如下優點反應時間短，溶劑毒性較低，產物質量好，無需進行高真空蒸餾即可直接用於下步反應，產率高，工藝條件適於工業化。
實踐證明，本發明圓滿地達到了預期的發明目的，經濟效益、社會效益和環境效益都非常顯著。
以下結合實施例對本發明作進一步闡述實施例一於裝有攪拌器、溫度計、冷凝器和乾燥管的500ml四口瓶中，投入311.2g(含量97.7%，相當於1.65摩爾)的工業間甲基二苯醚，55.2g(含量96.8%，相當於0.30摩爾)的NBS，1.2g(相當於0.0073摩爾)的AIBN，控制溫度130～150℃，反應5h，反應液變為紫紅色，達到終點。濾出副產的琥珀醯亞胺32g，負壓下蒸餾收集間甲基二苯醚餾份，留作下批套用，剩餘紅黑色液體重量86.75g，高壓液相色譜法測定間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量82.49%，折純71.56g，以NBS計，產率90.35%，直接用於下步製備間苯氧基苯乙腈，結果正常。
實施例二

試驗裝置和操作同實施例一，投入201g(含量97.7%，相當於1.06摩爾)的工業間甲基二苯醚，37.1g(含量96.0%，相當於0.20摩爾)的NBS，0.33g(相當於0.0024摩爾)的AIBN，控制溫度180～200℃，反應5h，產物重量58.84g，高壓液相色譜法測定間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量83.00%，折純48.83g，以NBS計，產率92.4%，直接用於下步製備間苯氧基苯乙腈，結果正常。
實施例三試驗裝置和操作同實施例一，投入155.6g(含量97.7%，相當於0.82摩爾)的工業間甲基二苯醚，27.5g(含量97.71%，相當於0.15摩爾)的NBS，1.20g(相當於0.0073摩爾)的AIBN，控制溫度100～110℃，反應2h，產物重量42.14g，高壓液相色譜法測定間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量84.74%，折純35.71g，以NBS計，產率90.2%，直接用於下步製備間苯氧基苯乙腈，結果正常。
實施例四試驗裝置和操作同實施例一，投入155.6g(含量97.7%，相當於0.82摩爾)的工業間甲基二苯醚，27.5g(含量97.71%，相當於0.15摩爾)的NBS，1.23g(相當於0.0075摩爾)的AIBN，控制溫度150～160℃，反應1h，產物重量43.57g，高壓液相色譜法測定間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量82.89%，折純36.12g，以NBS計，產率91.21%，直接用於下步製備間苯氧基苯乙腈，結果正常。
實施例五試驗裝置和操作同實施例一，投入145.4g(含量96.0%，相當於0.76摩爾)的回收間甲基二苯醚，27.5g(含量97.71%，相當於0.15摩爾)的NBS，0.60g(相當於0.0036摩爾)的AIBN，控制溫度130～150℃，反應10h，產物重量45.67g，高壓液相色譜法測定間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量82.61%，折純37.73g，以NBS計，產率95.29%，直接用於下步製備間苯氧基苯乙腈，結果正常。
權利要求
1.一種用N-溴代琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide)與間甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)製備間苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)的方法，其特徵在於1.1反應溶劑是間甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)，1.2引發劑為偶氮雙異丁腈(Azo-bis-isobutyronitrile)。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵是反應時的摩爾比是N-溴代琥珀醯亞胺∶偶氮雙異丁腈＝1∶0.01～0.05。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵是反應溫度為100～200℃。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵是反應時間為1～10h。
全文摘要
一種用N-溴代琥珀醯亞胺與間甲基二苯醚製備鎮痛、解熱、消炎藥物苯氧布洛芬鈣的中間體間苯氧基溴苄的方法，反應溶劑是間甲基二苯醚，引發劑為偶氮雙異丁腈，反應時摩爾比是N-溴代琥珀醯亞胺:偶氮雙異丁腈＝1∶0.01～0.05，反應溫度100～200℃，反應時間1～10h。反應時間短，溶劑毒性較低，產物質量好，無需用高真空蒸餾即可直接用於下步反應，產率高，工藝條件適於工業化。
文檔編號C07C43/29GK1101640SQ9311516
公開日1995年4月19日 申請日期1993年10月9日 優先權日1993年10月9日
發明者劉迅 申請人:山東新華製藥廠