氯磷定粉針劑及其製備方法
2023-05-28 08:30:01 1
專利名稱：氯磷定粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種氯磷定粉針劑及其製備方法。
目前國內氯磷定產品均為水針劑，穩定性差，儲存期短，退貨多；而且水針濃度低，使用體積較大，需要對患者進行多點注射，造成用藥痛苦。
技術方案本發明的目的是提供一種穩定性好、使用狀態下濃度高的氯磷定粉針劑。
本發明的另一個目的是提供一種氯磷定粉針劑的製備方法。
為實現發明目的，本發明採用以下技術方案氯磷定粉針劑，該氯磷定粉針劑包含作為活性成分的氯磷定，其規格為250mg～1g/瓶。使用濃度為500mg/ml，為現有水針劑使用濃度(250mg/ml)的2倍。
所述的粉針劑為無菌粉針劑。
所述的粉針劑為凍乾粉針劑，還含有pH值調節劑。
該凍乾粉針劑還包含凍幹填充劑，氯磷定與凍幹填充劑的重量份數比為1∶0.1～1∶5。
所述pH值調節劑為有機酸或無機酸。pH值調節劑選自不同濃度的無機酸或有機酸，如醋酸、乳酸、枸櫞酸、己二酸、己酸、丁烯二酸、丙酸、甲酸、蘋果酸、碳酸、鹽酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、硼酸、植酸、丁酸、依地酸、山梨酸、水楊酸、月桂酸、對氨基苯甲酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸。
所述凍幹填充劑是水溶性填充劑，選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、氯化鈣、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、明膠、乳糖、麥芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氫氧化鈉中的一種或幾種。
氯磷定無菌粉針劑的製備方法，該方法包括如下步驟(1)容器滅菌處理；(2)原料藥處理無菌環境下將氯磷定原料藥粉碎、過篩；(3)將處理後的原料藥無菌分裝至容器；(4)密封包裝。
氯磷定凍乾粉針劑的製備方法，該方法包括如下步驟(1)將配方組分配製成水溶液，除熱源，調節溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液滅菌、分裝；(3)凍幹分裝後的半成品預凍至-55℃～-35℃，保溫1～4小時，啟動真空泵，待真空度達到一定數值後，緩緩將溫度升至-10℃～50℃，繼續保持真空3～10小時，待水份蒸發完後升溫，在25～30℃保溫乾燥一段時間後取出；(4)密封包裝。
所述水溶液中的水為注射用水或pH值小於7的緩衝液。如乙醇—醋酸銨緩衝液、甲酸鈉緩衝液、醋酸鹽緩衝液、醋酸—鋰鹽緩衝液、醋酸—醋酸鹽緩衝液、磷酸緩衝液。
所述調節溶液pH值為至2.5～4.0。
本發明的優點是劑型改造後的氯磷定粉針劑穩定性好，利於貯存；而且使用時濃度增大，注射體積減小，使得注射位點數也減少，減輕了病人的痛苦，同時利於緊急搶救中藥效的快速發揮。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明並不受這些實施例的限制。
氯磷定500g葡萄糖50g飽和檸檬酸溶液 適量注射用水(1)溶液製備在100級無菌室內將氯磷定500g和葡萄糖50g溶於900ml注射用水中，攪拌使溶解，加0.3％針用活性碳，室溫攪拌，過濾除炭，用飽和檸檬酸溶液調溶液pH值至3.0，加注射用水至1000ml；(2)溶液滅菌、分裝上述製備的溶液用0.22um濾膜過濾除菌，滅菌後的溶液以1ml/瓶的量灌裝至容量為5ml的西林瓶內；(3)凍幹分裝後的半成品預凍至-45℃，保溫4小時，啟動真空泵，在8小時內緩緩將溫度升至-25℃，繼續保持真空，待水份蒸發完後升溫，在27℃保溫乾燥4小時取出；(4)加塞，壓鋁蓋，包裝。
氯磷定 500g葡萄糖 100g氯化鈉 100g0.1mol/L鹽酸溶液 適量注射用水(1)溶液製備在100級無菌室內將氯磷定500g、葡萄糖100g和氯化鈉100g溶於900ml注射用水中，攪拌使溶解，加0.3％針用活性碳，室溫攪拌，過濾除炭，用0.1mol/L鹽酸溶液調pH值至3.0，加注射用水至1000ml；(2)溶液滅菌、分裝上述製備的溶液用0.22um濾膜過濾除菌，滅菌後的溶液以1ml/瓶的量灌裝至容量為5ml的西林瓶內；(3)凍幹分裝後的半成品預凍至-45℃，保溫4小時，啟動真空泵，在8小時內緩緩將溫度升至-25℃，繼續保持真空，待水份蒸發完後升溫，在27℃保溫乾燥4小時取出；(4)加塞，壓鋁蓋，包裝。實施例5粉針劑穩定性試驗一、熱穩定性試驗1、方法(1)含量測定UV法儀器Biochrom 4060紫外分光光度計測定法精密稱取樣品約10mg至100ml量瓶中，加水定容至100ml；精密量取溶液5ml，加水稀釋至50ml。搖勻作為供試品溶液；另取對照品約10mg，同法配製成對照品溶液，在293nm處依法測定溶液吸收度，計算含量。
(2)有關物質測定HPLC法儀器日本島津高效液相色譜儀色譜柱C18柱(150mm×4.6mm，5μm)流動相乙腈——(0.005M磷酸和0.001M四甲基氯化銨)(52∶48)檢測波長270nm測定法精密稱取注射用氯磷定約10mg置100ml量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml至100ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取對照溶液20ul注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的15％；再量取供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍，計算有關物質含量。2、結果見表1。
(1)外觀高溫60℃放置10天，氯磷定水針劑時顏色變為黃色，說明其中的活性成分已發生變化。而粉針劑外觀沒有任何改變，並且將1ml注射用水注入粉針劑西林瓶內，無菌粉針始終呈淺黃色澄清液體，凍乾粉針始終呈無色澄清液體。
(2)含量水針的氯磷定含量呈現減小趨勢；而無菌粉針和凍乾粉針均不呈現下降趨勢。
(3)有關物質水針的氯磷定含量呈現增加趨勢；而無菌粉針和凍乾粉針均不呈現增加趨勢。
3、結論無菌粉針和凍乾粉針的熱穩定性均高於水針劑型。
表1高溫60℃氯磷定水針和粉針穩定性對比時間類別 外觀 含量有關物質0天 水針 淺黃色澄清液體 97.87 1.06無菌粉針 白色結晶性粉末 99.20 0.26凍乾粉針 白色粉末 99.74 0.265天 水針 淺黃色澄清液體 96.17 1.48無菌粉針 白色結晶性粉末 98.97 0.25凍乾粉針 白色粉末 98.81 0.2610天水針 黃色澄清液體 94.10 1.85無菌粉針 白色結晶性粉末 99.32 0.26凍乾粉針 白色粉末 100.12 0.26注其中「含量」為氯磷定的標示含量；「有關物質」為用自身對照方法測出的雜質的含量。二、光穩定性試驗1、方法儀器YB-2型澄明度檢測儀(天津大學精密儀器廠，按照說明書方法調節光照度)(1)含量測定UV法(同熱穩定性試驗操作)(2)有關物質測定HPLC法(同熱穩定性試驗操作)2、結果見表2。
(1)外觀光照度4500LX放置10天，氯磷定水針劑時顏色變為黃色，說明其中的活性成分已發生變化。而粉針劑外觀沒有任何改變，並且將1ml注射用水注入粉針劑西林瓶內，無菌粉針始終呈淺黃色澄清液體，凍乾粉針始終呈無色澄清液體。
(2)含量水針的氯磷定含量呈現減小趨勢；而無菌粉針和凍乾粉針均不呈現下降趨勢。
(3)有關物質水針的氯磷定含量呈現增加趨勢；而無菌粉針和凍乾粉針均不呈現增加趨勢。3、結論無菌粉針和凍乾粉針的光穩定性均高於水針劑型。
表2光照4500LX氯磷定水針和粉針穩定性對比時間 類別 外觀 含量 有關物質0天 水針 淺黃色澄清液體97.871.06無菌粉針 白色結晶性粉末98.920.27凍乾粉針 白色粉末 99.740.265天 水針 淺黃色澄清液體97.801.17無菌粉針 白色結晶性粉末99.170.26凍乾粉針 白色粉末 98.720.2810天 水針 黃色澄清液體 96.041.27無菌粉針 白色結晶性粉末99.030.28凍乾粉針 白色粉末 99.450.23注其中「含量」為氯磷定的標示含量；「有關物質」為用自身對照方法測出的雜質的含量。實施例6氯磷定粉針劑的使用方法使用時用1ml注射用水將粉針劑(500mg/瓶)溶解，用作肌內注射(使用濃度500mg/ml)或靜脈注射。
(1)輕度中毒肌內注射0.5～0.75g，必要時2～4小時重複一次；(2)中毒中毒肌內注射或靜脈注射0.7～1g，根據病情2～4小時重複注射0.5g，或首次注射後，0.5g/h靜脈點滴，至病情好轉後酌情間量或停用；(3)重度中毒首次1.0～1.5g靜脈注射，30～60分鐘病情未見好轉可再注射0.75～1.0g，以後間隔1～2小時給0.5g，或靜脈點滴0.25～0.5g。
本品的使用濃度為500mg/ml，注射體積比現有水針劑減小，使得注射位點數也減少，減輕了病人的痛苦，同時利於緊急搶救中藥效的快速發揮。
權利要求
1.氯磷定粉針劑，其特徵在於該氯磷定粉針劑包含作為活性成分的氯磷定，其規格為250mg～1g/瓶。
2.根據權利要求1所述的氯磷定粉針劑，其特徵在於所述的粉針劑為無菌粉針劑。
3.根據權利要求1所述的氯磷定粉針劑，其特徵在於所述的粉針劑為凍乾粉針劑，還含有pH值調節劑。
4.根據權利要求3所述的氯磷定粉針劑，其特徵在於該凍乾粉針劑還包含凍幹填充劑，氯磷定與凍幹填充劑的重量份數比為1∶0.1～1∶5。
5.根據權利要求3所述的氯磷定粉針劑，其特徵在於所述pH值調節劑為有機酸或無機酸。
6.根據權利要求4或5所述的氯磷定粉針劑，其特徵在於所述凍幹填充劑是水溶性填充劑，選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、氯化鈣、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、明膠、乳糖、麥芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氫氧化鈉中的一種或幾種。
7.根據權利要求2所述的氯磷定無菌粉針劑的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟(1)容器滅菌處理；(2)原料藥處理無菌環境下將氯磷定原料藥粉碎、過篩；(3)將處理後的原料藥無菌分裝至容器；(4)密封包裝。
8.根據權利要求3或4所述的氯磷定凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟(1)將配方組分配製成水溶液，除熱源，調節溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液滅菌、分裝；(3)凍幹分裝後的半成品預凍至-55℃～-35℃，保溫1～4小時，啟動真空泵，待真空度達到一定數值後，緩緩將溫度升至-10℃～50℃，繼續保持真空3～10小時，待水份蒸發完後升溫，在25～30℃保溫乾燥一段時間後取出；(4)密封包裝。
9.根據權利要求8所述的氯磷定凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於所述水溶液中的水為注射用水或pH值小於7的緩衝液。
10.根據權利要求8所述的氯磷定凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於所述調節溶液pH值為至2.5～4.0。
全文摘要
本發明涉及一種氯磷定粉針劑及其製備方法。該氯磷定粉針劑包含作為活性成分的氯磷定，其規格為250mg～1g/瓶。該方法包括如下步驟(1)將配方組分配製成水溶液，除熱源，調節溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液滅菌、分裝；(3)凍幹分裝後的半成品預凍至－55℃～－35℃，保溫1～4小時，啟動真空泵，待真空度達到一定數值後，緩緩將溫度升至－10℃～50℃，繼續保持真空3～10小時，待水份蒸發完後升溫，在25～30℃保溫乾燥一段時間後取出；(4)密封包裝。氯磷定粉針劑穩定性好，利於貯存。
文檔編號A61K31/675GK1399962SQ0212967
公開日2003年3月5日 申請日期2002年9月10日 優先權日2002年9月10日
發明者馮宇霞, 陳春在, 譚劍平 申請人:北京昭衍新藥研究中心