苯並惡唑並惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末及其製備方法與流程
2023-06-13 18:01:51
本發明屬於藥物化學技術領域。具體涉及苯並惡唑並惡嗪酮類化合物WA1-089的無定型粉末及其三種製備方法。
背景技術：
一種全新的Xa因子抑制劑———苯並惡唑並惡嗪酮類化合物WA1-089（簡稱WA1-089）由結構式（I）表示，化學名稱為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯並[b]惡唑並[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲醯胺，可用於預防術後深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預防在心房顫動時的中風，治療急性冠脈症候群（ADS）。
在研發過程中製備了不同的晶型，研發人員發現，製備的無定型粉末溶解性好，用於口服片劑的製備具有顯著優勢。產品穩定，在相對溼度33%、58%、75%、85%、97%條件下放置30天無XRD衍射峰出現。
技術實現要素：
本發明的目的之一在於提供一種適於製備溶出較好的口服片劑的WA1-089即式（I）化合物的無定型粉末。
本發明的目的之二在於提供前述式（I）化合物的無定型粉末的製備方法。
本發明製備的無定型粉末其特徵在於其X-射線粉末衍射圖中未出現X-射線衍射峰（如圖1或圖2所示）。
本發明製備的無定型粉末可通過差示掃描量熱（DSC）跡線來表徵。
優選地，所述DSC跡線的圖基本與圖3一致。
或者無定型粉末可通過衰減的總反射紅外光譜進行表徵，包括在約為以下波
數的吸收譜帶：491、515、635、688、746、814、882、938、967、1059、1121、1156、1191、1245、1290、1327、1392、1426、1514、1550、1647、1759、2872、2934cm-1；波數值的一般精度為約±2cm-1的範圍內。
優選地，所述的衰減的總反射紅外光譜圖即傅立葉紅外（FT-IR）圖譜，基本與圖4一致。
本發明的目的之二是這樣實現的：
本發明提供了三種式（I）化合物的無定型粉末的製備方法，製備方法一包括下列步驟：
1） 將WA1-089加入溶劑中，得澄清溶液。
2） 將1）中溶劑除去，得到固體。
3） 乾燥步驟2）中獲得的固體。
其中步驟1）所述的溶劑為三氟乙醇、硝基甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿、二甲亞碸、乙醚、甲醇、乙醇、正庚烷、異丙醇、異丙醚、乙腈中的一種。
其中步驟1）中通過超聲或加熱所述溶液澄清，每10毫克WA1-089加入溶劑0.05~5ml。
其中步驟2）中除去溶劑方法為在溫度為10-50℃下將溶劑蒸乾。
其中步驟3）中的固體在真空下乾燥至恆重。
製備方法二包括下列步驟：
1） 將WA1-089加入良溶劑中，得澄清溶液。
2） 然後採用正向添加或反向添加的方式將澄清溶液於抗溶劑混合併攪拌，析出固體。
3） 分離從步驟2）中獲得的固體。
其中步驟1）所述的良溶劑為三氟乙醇、1，4-二氧六環、二甲亞碸、氯仿、四氫呋喃中的任意一種。每10毫克WA1-089加入良溶劑0.05~2ml。
其中步驟2）所述的抗溶劑為水、異丙醇、乙酸異丙酯、甲苯中的任意一種。抗溶劑加入量為良溶劑的2~12(v/v)倍。
其中步驟1）通過超聲使所述溶液澄清。
其中步驟3）中通過過濾來分離出固體，在真空下乾燥至恆重。
製備方法三包括下列步驟：
1）將WA1-089加入溶劑中，得澄清溶液；所述溶劑為1，4-二氧六環或1，4-二氧六環與正庚烷以體積比為1:1~2:1配製成的混合溶劑。
2） 在室溫下攪拌析出固體。
3） 分離從步驟2）中獲得的固體。
其中步驟1）通過加熱到50-70℃使溶液澄清。
其中步驟1）中每10毫克WA1-089加入溶劑0.5~1ml
其中步驟3）中通過過濾來分離出固體，在真空下乾燥至恆重。
本發明公開的無定型粉末具有良好的性能，該無定型樣品在97%RH條件下放置30天沒有XRD衍射峰出現，如圖5所示。製備的產品溶解性好，適於在口服固體製劑製備中應用。
附圖說明：
圖1. WA1-089無定型粉末的粉末衍射圖譜
圖2. WA1-089無定型粉末的粉末衍射圖譜
圖3. WA1-089無定型粉末的DSC跡線圖譜
圖4. WA1-089無定型粉末的傅立葉紅外（FT-IR）圖譜
圖5. WA1-089的無定型在33%、58%、75%、85%、97%RH（自上而下）條件下放置30天後的XRD圖。
具體實施方式：
下述實施例僅用於闡述實現本發明的方法，不應理解為對本發明的限制。
本發明所使用的WA1-089來自華北製藥集團新藥研究開發有限責任公司，含量為99%。本發明使用的高效液相色譜（HPLD）為996型檢測器，515泵（Waters公司）。本發明所使用的粉末衍射儀型號為Bruker D8 Advance diffractometer，採用銅靶波長為1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ測角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測器。儀器在使用前用金剛砂檢測過。採集軟體是Diffrac Plus XRD Dommander ，分析軟體示MDI Jade 6。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射片上。詳細檢測條件如下，角度範圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2 s.step-1。除特別說明，樣品在檢測前未經研磨。差熱分析數據採自於TA Instruments Q200 DSC，儀器控制軟體是Thermal Advantage，分析軟體是Universal Analysis。傅立葉紅外（FT-IR）數據採集於Bruker Tensor 27，儀器控制軟體和數據分析軟體都是OPUS。
實施例1
將50mg的WA1-089加入10ml丙酮中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發乾，固體真空乾燥至恆重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
XRPD圖譜如圖1所示， DSC跡線圖譜如圖3所示，傅立葉紅外（FT-IR）圖譜如圖4所示。
實施例2
將50mg的WA1-089加入10ml乙酸乙酯中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發乾，固體真空乾燥至恆重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
XRPD圖譜如圖2所示。
實施例3
將50mg的WA1-089加入25ml異丙醇中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發乾，固體真空乾燥至恆重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例4
將50mg的WA1-089加入2.5ml二氯甲烷中，超聲使其溶清，得澄清溶液，直接敞口放置在室溫下自然揮發乾，固體真空乾燥至恆重。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例5
將300mg的WA1-089加入3ml三氟乙醇中，超聲使其溶清，得澄清溶液，40℃水浴下減壓濃縮至幹，固體真空乾燥至恆重，收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例6
將50mg的WA1-089加入10ml 1，4-二氧六環中，超聲使其溶清，將清液正向滴加進攪拌條件下的120ml異丙醇中析出固體，減壓過濾出固體並真空乾燥至恆重得42mg，收率84%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例7
將50mg的WA1-089加入5ml 四氫呋喃中，超聲使其溶清，將清液正向滴加進攪拌條件下的25ml甲苯中析出固體，減壓過濾出固體並真空乾燥至恆重得44mg，收率88%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例8
將400mg的WA1-089加入2ml 二甲亞碸中，超聲使其溶清，將清液正向滴加進攪拌條件下的6ml水中析出固體，減壓過濾出固體並真空乾燥至恆重得365mg，收率91%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例9
將50mg的WA1-089加入6ml 氯仿中，超聲使其溶清，在攪拌條件下的將40ml異丙醇滴加進出，析出固體，減壓過濾出固體並真空乾燥至恆重得38mg，收率76%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例10
將100mg的WA1-089加入10ml 1,4-二氧六環中，加熱到50℃使其溶清，室溫下攪拌降溫析出固體，減壓過濾出固體真空乾燥至恆重得86mg，收率86%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例11
將120mg的WA1-089加入4ml 1,4-二氧六環與2ml正庚烷的混合溶劑中，加熱到70℃使其溶清，室溫下攪拌降溫析出固體，減壓過濾出固體真空乾燥至恆重得105mg，收率87.5%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。
實施例12
將120mg的WA1-089加入4ml1，4-二氧六環與4ml正庚烷的混合溶劑中，加熱到60℃使其溶清，室溫下攪拌降溫析出固體，減壓過濾出固體真空乾燥至恆重得104mg，收率86.7%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）
實施例13
產品進行穩定性考察，將WA1-089的無定型產品在33%、58%、75%、85%、97%RH條件下放置30天（自上而下），並檢測XRPD，對比圖如圖5所示，由對比圖看出，XRPD沒有變化，無定型產品穩定。
實施例14
取實施例1中的產品9.58mg，加入3 mL 37℃水中，恆溫10分鐘，過濾得清液。清液利用 HPLC 進行含量測定，測得溶解度為52.64 µg/ml。