作為ccr3受體液體的氨基-烷基-醯胺衍生物的製作方法
2023-06-13 10:15:11 2
/>其中R12和R13表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，A表示亞甲基、氧原子、硫原子、-NR14-基團，其中R14表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環烷基或苄基，q表示0、1、2、3，r表示1、2，o表示0、1，s表示0、1；這些5-或6-元雜環的苯並類似物，其中其苯環可任選地進一步被一個或多個相同或不同的選自滷素原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、C1-2亞烷二氧基、羥基、磺醯基、-NR10R11基團、-CONR10R11基團、-SO2NR10R11基團的取代基所取代；或者與包含一個或兩個氮原子的6-元雜芳環稠合的包含一、二或三個氮原子、或一個氮原子和一個氧原子、或一個氮原子和一個硫原子的5-或6-元雜環，其任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、滷素原子、氰基、羧基、羥基、-NR10R11基團、-CONR10R11基團、-SO2NR10R11基團的取代基所取代。2.如權利要求1所述的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構體以及其鹽和溶劑化物，其中Ar1表示任選地被一個或多個囟素原子取代的苯基；X和Y獨立地表示任選地被一個或多個相同或不同的直鏈或支鏈烷基取代的直鏈C"亞烷基；Z表示任選地被一個或多個相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的直鏈Qm亞烷基或C2_4亞鏈烯基；R1和R2獨立地表示氬原子或直鏈或支鏈d_4烷基；Ar2表示苯基；任選地被一個或多個直鏈或支鏈d.4烷基取代的包含一、二或三個氮原子、或一個氮原子和一個氧原子、或一個氮原子和一個^^原子的5-或6-元雜環；這些5-或6-元雜環的苯並類似物，其中其苯環可任選地進一步^L一個或多個相同或不同的選自滷素原子、直鏈或支鏈d—4烷基、氨基、被一個或多個相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的氨基的取代基所取代；或者與包含一個或兩個氮原子的6-元雜芳環稠合的包含兩個或三個氮原子、或一個氮原子和一個氧原子、或一個氮原子和一個-危原子的5-元雜環，其任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈d—4烷基、直鏈或支鏈Cw烷氧基、卣素原子、-CONR10R11基團、-NRWr11基團的取代基所取代，其中R1Q和R11的含義如權利要求1所定義。3.如權利要求l-2所述的化合物，選自3-(苯並噻唑-2-基)l-N-(3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基丙基}丙醯胺，N-(3-[(3，4-二氯節基)(甲基)氨基丙基}-3-(6-曱基苯並噻唑-2-基)-丙醯胺，N-(3-[(3，4-二氯節基)(曱基)氨基I丙基}-3-(6-甲基苯並嗜、唑-2-基)丙醯胺，3-(lH-苯並咪唑-2-基)-N-(3-[(3，4-二氯千基)(曱基)氨基]丙基〉丙醯胺，N-{3-[(3，4-二氯節基)(曱基)氨基丙基}-3-苯基丙醯胺，N-(3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基l丙基)-3-(7-曱基-[l，2,4]三唑並l，5-a吡咬-2-基)丙醯胺，N-(3-[(3，4-二氯苄基)(曱基)氨基丙基)-3-(5-二甲基氨基噻唑並[5,4-d嘧咬-2-基)丙醯胺，N-(3-[(3，4-二氯苄基)(曱基)氨基j丙基}-3-(5-二曱基氨基噻唑並5，4-b吡咬-2-基)丙醯胺，N-(3-[(3,4-二氯苄基)(曱基)氨基l丙基)-3-(5-異丙基氨基噻唑並[5，4-b吡澱-2-基)丙醯胺，N畫(3-([l-(3+二氯苯基)乙基l氨基}丙基)-3-(5-曱基氨基[l，3噻唑並[5，4-b吡澱-2-基)丙醯胺，^{3-[[1-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基}-3-(5-甲基氨基[1，3噻唑並[5,4-b]吡咬-2-基)丙醯胺，N國(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3噻唑並[5，4-b吡咬-2-基)丙醯胺，N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基l)(甲基)氨基丙基)-3-(5-吡咯烷-l-基[1，3]^唑並[5，4-b]吡咬-2-基)丙醯胺，]\-(3-{[1-(3，4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-哌啶-1-基1，3]噻唑並[5，4-bl吡咬-2-基)丙醯胺，N-(3-([l-(3，4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-吡咯烷-l-基[l,3噻唑並[5，4-b]吡咬-2-基)丙醯胺，]\-(3-{[1-(3,4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-嗎啉-4-基[1，3]噻唑並[5，4-b]吡咬-2-基)丙醯胺，]\-{3-[(3，4-二氯苄基)(異丙基)1氨基丙基}-3-(5-嗎啉-4-基[1，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-2-基)丙醯胺，]\-{3-[(3，4-二氯苄基)(叔-丁基)]氨基丙基}-3-(5-嗎啉-4-基1，31噻唑並[5，4-b吡咬-2-基)丙醯胺；以及其鹽、溶劑化物和異構體以及其鹽和溶劑化物。4.製備其中Ar1、X、Y、Z、R1、W和A一具有權利要求1中所定義的含義的通式(I)化合物的方法，其特徵在於，a.)將其中Ar1、X、Y、W和I^的含義如權利要求1中所定義的通式(III)的二氨基化合物formulaseeoriginaldocumentpage6(III)與其中Ai^和Z的含義如權利要求l中所定義且W表示囟素原子、羥基、-0(d-4烷基)基團或其中A一和Z的含義如權利要求1中所定義的-OCO-Z-A一基團的通式(II)的羧酸衍生物進行反應，formulaseeoriginaldocumentpage6(II)或者b.)將其中Ar1、X和W的含義如權利要求1中所定義的通式(VI)的氨基化合物formulaseeoriginaldocumentpage6(VI)與其中Y、R2、A一和Z的含義如權利要求1中所定義的通式(XVII)的卣素化合物進4於反應，formulaseeoriginaldocumentpage6(XVII)並且如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(I)化合物的取代基轉化成式(I)中定義的另一種取代基和/或將所得的通式(I)的化合物轉化成其鹽或溶劑化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放出來和/或將其拆分成其光學活性異構體，或者將其光學活性異構體轉化成外消旋化合物並且如果需要的話，將其結構異構體彼此分離。5.如權利要求43.)所述的方法，其特徵在於就通式(II)的化合物而言，使用適宜的羧酸醯氯。6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於該反應是在存在有機鹼的情況下進行的。7.如權利要求4a,)所述的方法，其特徵在於就通式(II)的化合物而言，將適宜的羧酸與通式(III)的胺在存在活化劑的情況下進行反應。8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於就活化劑而言，使用二環己基碳二亞胺、新戊醯氯、氯曱酸乙酯、氯甲酸異丁酯、羰基二咪唑、苯並三唑-l-基-氧基-三吡咯烷-l-基鎮六氟磷酸鹽。9.藥物製劑，其特徵在於其包含一種或多種其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和A一具有權利要求l中所定義的含義的通式(I)的化合物和/或其鹽、溶劑化物或異構體以及其鹽或溶劑化物和一種或多種製藥工業中所用的賦形劑。10.如權利要求9所述的藥物製劑，其特徵在於，就活性組分而言，其包含一種或多種如權利要求3所述的化合物。11.其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有權利要求1所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構體以及其鹽和溶劑化物用於製備治療其中CCR3受體在疾病的發展中起一定作用的病症的藥物中的應用。12.如權利要求ll所述的其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有權利要求1所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構體以及其鹽和溶劑化物的應用，用於製備治療選自哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、溼滲、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、變應性結膜炎、多發性硬化、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關的疾病的病症的藥物。13.—種治療或預防受體CCR3在其中起作用的疾病在患者中發展的方法，其包括給所述患者施用藥物有效量的如權利要求1所述的化合物。14.如權利要求13所述的方法，其中所述疾病是哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、溼滲、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、變應性結膜炎、多發性^/f匕、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關的疾病。15.形成了通式(II)的一個較小組的通式(IIa)的化合物，其中A,表示1，2，4-三唑並[l，5-a吡啶或噻唑並[5，4-b吡啶，其任選地被一個或多個直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈C^烷氧基、羥基、^111^11基團、-(:(^111(^11基團、-8021111111基團所取代，其中R"和R"的含義如權刮要求l中所定義；Z表示l，3-亞丙基；並且W的含義如權利要求4中所定義。全文摘要本發明涉及通式(I)的CCR3受體配體(其有利地是拮抗劑)以及其鹽、溶劑化物和異構體、包含其的藥物組合物、通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構體的應用、通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構體的製備以及通式(IIa)的新中間體。文檔編號C07C233/35GK101268038SQ200680034857公開日2008年9月17日申請日期2006年9月19日優先權日2005年9月22日發明者A·帕普內貝爾,E·沃爾茨,E·米庫什,E·舒尚,G·弗爾蘭茲,J·瓦爾格內塞賴迪,K·烏爾班-紹寶,L·T·納吉,M·瓦爾高,P·奧勞尼,S·巴託裡,V·鮑爾塔內博多爾,Z·卡布依申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司